Les scientifiques ont découvert un groupe particulier d'une protéine spécifique dans le cerveau des personnes atteintes de démence précoce, orientant les chercheurs vers une cause potentielle, un outil de diagnostic et finalement une cible thérapeutique. Des scientifiques du laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council (MRC) ont découvert que la protéine TAF15 s'accumule anormalement au cours du développement de la démence frontotemporale.
Alors que des recherches approfondies sont en cours sur l’agrégation des protéines et la formation d’amyloïde dans d’autres maladies neurodégénératives, les mécanismes d’action dans la démence frontotemporale ont jusqu’à présent échappé à la science.
"Cette découverte change notre compréhension des bases moléculaires de la démence frontotemporale", a déclaré le Dr Benjamin Ryskeldi-Falcon, auteur principal de l'étude. "Il s'agit d'une découverte rare et d'un nouveau membre d'un petit groupe de protéines connues pour s'agréger dans les maladies neurodégénératives."
"Maintenant que nous avons identifié cette protéine clé et sa structure, nous pouvons commencer à la cibler pour le diagnostic et le traitement de cette démence frontotemporale, de la même manière que les stratégies ciblant l'agrégation des protéines bêta-amyloïde et tau caractéristiques de la maladie d'Alzheimer", a-t-il ajouté.
Les chercheurs ont utilisé la cryomicroscopie électronique à résolution atomique (cryo-EM) pour étudier le cerveau de quatre patients décédés atteints de démence frontotemporale. Ils espèrent en apprendre davantage sur l’agrégation de la protéine FUS, que l’on pensait auparavant être une cause de maladie. Cependant, ils ont découvert un nouveau méchant moléculaire dans TAF15.
Le premier auteur, Stephan Tetter, a déclaré : « Il s'agissait d'un résultat inattendu car avant cette étude, TAF15 n'était pas connu pour former des filaments amyloïdes dans les maladies neurodégénératives, et la structure de cette protéine n'existait pas non plus. La microscopie cryoélectronique a transformé notre compréhension de la pathologie moléculaire de la démence et des maladies neurodégénératives plus larges, nous fournissant des informations que les techniques précédentes ne pouvaient pas fournir.
De plus, les chercheurs ont découvert que TAF15 est également associé à la maladie des motoneurones (MND), ouvrant ainsi de nouvelles voies de recherche dans l'espoir de développer de meilleurs diagnostics et traitements pour ce trouble neurologique progressif.
"Certaines personnes atteintes de démence frontotemporale souffrent également d'une maladie du motoneurone, une maladie dans laquelle les patients perdent progressivement le contrôle de leurs muscles", a déclaré le Dr Ryskeldi-Falcon. "Dans cette étude, deux personnes qui ont fait don de leur cerveau souffraient des deux conditions. Chez ces personnes, les chercheurs ont trouvé le même regroupement de TAF15 dans les zones du cerveau associées à la maladie des motoneurones."
La démence frontotemporale est une dégénérescence progressive des lobes frontaux et temporaux du cerveau – les zones qui régulent la personnalité, le comportement et les émotions – et est appelée démence précoce car elle est le plus souvent diagnostiquée chez les personnes âgées de 45 à 65 ans. Dans environ 10 pour cent des cas, cette protéine « voyous » semble être à la racine.
On ne sait toujours pas exactement comment TAF15 contribue à la démence et à la MND, ni quels liens potentiels il peut y avoir entre eux, mais c'est la prochaine étape pour les scientifiques du MRC.
"Nous étudions actuellement si des agrégats anormaux de TAF15 sont présents chez les personnes atteintes d'une maladie du motoneurone en l'absence de démence frontotemporale", a déclaré le Dr Ryskeldi-Falcon. Il a ajouté : « Les défis techniques liés à la cryomicroscopie électronique signifiaient que nous ne pouvions examiner que le cerveau de quatre personnes. Cependant, maintenant que nous connaissons les protéines clés et leurs structures, il est possible de développer des outils pour dépister ces agrégats protéiques anormaux dans des centaines d'échantillons de patients afin de tester leur ampleur.
La recherche a été publiée dans la revue Nature.