Résumé :
À mesure que nous vieillissons, les cellules sénescentes continueront à s'accumuler dans le corps humain. Ces cellules, souvent appelées « cellules zombies », ont cessé de se diviser mais restent métaboliquement actives et continuent de libérer des molécules inflammatoires, contribuant à l'inflammation chronique associée à la fragilité, aux maladies cardiovasculaires, au cancer, aux maladies neurodégénératives et à d'autres maladies liées au vieillissement.
Une nouvelle étude menée par la Mayo Clinic en collaboration avec le Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute a découvert un mécanisme jusqu'alors inconnu qui explique comment les cellules sénescentes font passer les gènes inflammatoires à un état hautement actif. Les résultats montrent que les mitochondries dysfonctionnelles interagissent avec les mécanismes épigénétiques qui régulent l’activité des gènes, ce qui pourrait fournir de nouvelles façons de réduire l’inflammation nocive sans éliminer directement les cellules sénescentes.
Cette étude a été publiée dans la revue Nature et s'appuie sur de nombreuses années de recherche dans la communauté universitaire. Des recherches antérieures se sont concentrées sur le phénotype sécrétoire associé à la sénescence, un ensemble de molécules inflammatoires libérées par les cellules sénescentes.
Le Dr Joao Passos, auteur principal de l'étude et chercheur à la clinique Mayo, a déclaré que depuis de nombreuses années, des domaines connexes s'efforcent d'éliminer les cellules sénescentes et ont adopté une approche différente : au lieu de tuer ces cellules, ils devraient étudier si elles peuvent désactiver le mécanisme inflammatoire qui les rend nocives.
Le laboratoire Pazos a découvert précédemment que les mitochondries endommagées laissent échapper de l'ADN et de l'ARN mitochondriaux à l'intérieur de la cellule. Ces molécules génétiques « mal placées » peuvent activer les voies immunitaires qui favorisent l’inflammation. De nouvelles recherches montrent que cette alarme inflammatoire n’est qu’une partie du processus.
L'équipe de recherche a découvert que les signaux inflammatoires à eux seuls ne suffisent pas à activer pleinement les gènes concernés, a déclaré le Dr Helen Martini, première auteure de l'étude et chercheuse à la clinique Mayo. Ces cellules ont également besoin de signaux métaboliques provenant des mitochondries, modifiant ainsi la manière dont les gènes inflammatoires sont activés.
Ce signal supplémentaire implique l'acétyl-CoA. L'acétyl-CoA est une molécule produite par le métabolisme mitochondrial. Les chercheurs ont découvert que les cellules sénescentes produisent davantage d’acétyl-CoA, ce qui favorise les modifications épigénétiques, qui sont des changements chimiques qui influencent l’activité des gènes sans modifier la séquence de base de l’ADN.
Ces modifications rendent les gènes inflammatoires plus accessibles à la machinerie moléculaire responsable de la lecture des gènes dans les cellules, améliorant ainsi l'expression de gènes apparentés. En d’autres termes, le processus est divisé en deux parties : les fuites d’ADN et d’ARN mitochondriaux sont responsables du déclenchement des signaux inflammatoires, tandis que le métabolisme mitochondrial fournit une « autorisation » au niveau moléculaire pour que les gènes inflammatoires soient enfin pleinement activés.
Dr. Martini a déclaré qu'il s'agissait d'une voie complètement nouvelle. L’équipe de recherche a découvert que des mitochondries dysfonctionnelles peuvent favoriser l’inflammation en contrôlant les commutateurs épigénétiques qui activent les gènes inflammatoires.
Les chercheurs ont également identifié un point possible d'intervention thérapeutique. Ils ont concentré leur attention sur SLC25A1. Il s’agit d’un transporteur de citrate mitochondrial impliqué dans la fourniture des substances nécessaires à la production de l’acétyl-CoA, qui constitue une base importante pour les changements épigénétiques mentionnés ci-dessus.
Lorsque les chercheurs ont bloqué SLC25A1, moins d'acétyl-CoA était disponible dans les cellules et l'activation des gènes inflammatoires a diminué, bien que le signal immuno-inflammatoire initial soit resté. Cette découverte révèle un nœud de contrôle jusqu'alors méconnu dans le processus inflammatoire, ce qui suggère que le ciblage de cette voie pourrait favoriser un processus de vieillissement plus sain à l'avenir sans détruire les cellules sénescentes.
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