À l’aide d’un nouvel outil de neuroimagerie, les chercheurs ont découvert des preuves qui aident à expliquer le fonctionnement des antidépresseurs et pourquoi ils mettent des semaines à faire effet. Au cours des dernières décennies, les antidépresseurs les plus couramment utilisés ont été une classe de médicaments appelés ISRS (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine). Cette classe de médicaments augmente les niveaux de sérotonine, un neurotransmetteur, dans le cerveau, un mécanisme par lequel les antidépresseurs produiraient leurs effets bénéfiques sur la santé mentale.
Cependant, la soi-disant « théorie sérotoninergique de la dépression » est une source de débat parmi les scientifiques depuis des années. En 2022, une vaste étude publiée dans la revue Nature a conclu que les ISRS sont surprescrits et qu’il n’existe aucune preuve convaincante que de faibles niveaux de sérotonine soient à l’origine de la maladie mentale dépressive.
Un problème avec la théorie de la dépression liée à la sérotonine est que si de faibles niveaux de neurotransmetteur sont à l’origine du trouble de l’humeur, les ISRS devraient soulager les symptômes relativement rapidement. Le médicament agit presque immédiatement, mais on sait qu’il faut généralement au moins quatre à six semaines pour que les patients commencent à ressentir les effets.
Alors pourquoi les antidépresseurs ISRS mettent-ils autant de temps à commencer à agir ?
L’hypothèse dominante est que l’augmentation des niveaux de sérotonine induit des effets de neuroplasticité en aval, et c’est ce mécanisme qui conduit finalement à des améliorations de l’humeur et des performances cognitives au fil des semaines. Bien entendu, prouver cette hypothèse a été un défi car jusqu’à récemment, étudier la neuroplasticité chez les humains vivants était presque impossible.
Le professeur Gitte Knudsen de l'hôpital universitaire de Copenhague a déclaré dans un courrier électronique adressé au New Atlas : « De nombreux scientifiques ont émis l'hypothèse que la neuroplasticité est un moteur des effets antidépresseurs, mais cette spéculation est principalement (entièrement) basée sur des études animales, où l'on douterait que cette spéculation s'applique aux humains. Avec le nouvel outil (fonction de neuroimagerie SV2A), nous souhaitons savoir si ce mécanisme peut être trouvé dans des cerveaux sains. »
Les outils récemment développés utilisent la tomographie par émission de positons (TEP) pour mesurer les niveaux d'une protéine appelée glycoprotéine 2A (SV2A) des vésicules synaptiques dans des régions spécifiques du cerveau. Il a été démontré que cette protéine est un substitut efficace à la densité synaptique. Donc, fondamentalement, plus les niveaux de SV2A sont élevés, plus la neuroplasticité est grande.
Knudson et ses collègues ont collecté 32 sujets sains pour l'expérience. Environ la moitié des sujets ont reçu une dose quotidienne d'escitalopram, un ISRS courant, et l'autre moitié a reçu un placebo. Trois à cinq semaines plus tard, chaque sujet a été scanné pour détecter la densité SV2A dans l'hippocampe et le néocortex, zones essentielles aux processus cognitifs et émotionnels.
Les résultats préliminaires sont décevants. Les chercheurs n’ont pas pu identifier de différences statistiquement significatives dans la densité SV2A entre les groupes ISRS et placebo. Cependant, en y regardant de plus près, un effet temporel intéressant est apparu dans les données.
Les sujets sous escitalopram qui ont été imagés plus près de cinq semaines présentaient une densité de SV2A significativement augmentée par rapport aux sujets sous escitalopram qui ont été imagés vers trois ou quatre semaines. Knutson pense que cette découverte fournit des indices sur le fonctionnement des antidépresseurs et pourquoi ils mettent au moins un mois à faire effet.
"Premièrement, cela montre que les ISRS augmentent la densité synaptique dans les zones du cerveau fortement associées à la dépression", a déclaré Knutson. "Cela suggère, en partie, que la densité synaptique dans le cerveau pourrait être liée au mode d'action de ces antidépresseurs, ce qui nous fournirait une cible pour développer de nouveaux médicaments antidépresseurs. Deuxièmement, nos données montrent que les synapses mettent des semaines à se former, ce qui explique pourquoi les effets de ces médicaments mettent du temps à se manifester."
Hormis une petite étude sur la kétamine, c'est la première fois que l'effet d'un médicament sur les niveaux de SV2A est étudié chez l'homme. Le plus intéressant est peut-être les implications de ces résultats pour d’autres chercheurs étudiant la relation entre les troubles de l’humeur et la neuroplasticité.
Une étude récente de Knutson et ses collègues a utilisé la même nouvelle technique d'imagerie pour examiner les niveaux de SV2A dans le cerveau des porcs après une dose unique de drogues psychédéliques. L’étude a révélé que la densité synaptique de l’hippocampe augmentait de manière significative 24 heures après la prise du médicament. Cela suggère que les ISRS et la nouvelle vague d’antidépresseurs psychédéliques pourraient avoir des effets bénéfiques grâce à des mécanismes similaires. Knutson a noté que la clé des recherches futures sera de garantir que l'imagerie TEP est réalisée au bon moment pour découvrir l'effet du médicament sur les niveaux de SV2A.
"Pouvons-nous déterminer le meilleur moment pour effectuer des analyses de suivi après avoir pris des psychédéliques ?" Knudsen a ajouté. "Ce sera une question très similaire à nos données sur l'escitalopram, mais il est également important de nous assurer que nous captons le signal au bon moment."
Ces nouvelles découvertes ne marquent en aucun cas la fin du débat sur l’hypothèse de la dépression liée à la sérotonine, mais elles fournissent des indices alléchants pour les recherches futures sur les effets neuroplastiques des médicaments dans les troubles de l’humeur. De nouveaux outils comme l’imagerie SV2A donnent aux scientifiques de nouvelles informations sur le fonctionnement réel des médicaments que nous utilisons depuis des décennies.
La nouvelle étude a été publiée dans la revue Molecular Psychiatry.