Résumé :
Pour la première fois, des scientifiques ont obtenu des preuves moléculaires définitives du syndrome de Marfan chez les chats domestiques. Des chercheurs de l'École de médecine vétérinaire de l'Université Cornell et du Baker Institute for Animal Health ont découvert que deux frères chats nommés Gary et Shaggy développaient en même temps des caractéristiques typiques du syndrome de Marfan et, grâce au séquençage génétique, ont confirmé que la cause était liée à des anomalies du gène FBN1. L'étude, publiée dans Scientific Reports le 19 septembre, est considérée comme la première caractérisation clinique et moléculaire complète du syndrome de Marfan chez les chats domestiques.
Ces deux chats ont montré des caractéristiques corporelles différentes de celles des chats ordinaires depuis qu'ils sont jeunes. Ils avaient des membres beaucoup plus longs. En vieillissant, les vétérinaires ont découvert que les cristallins des deux yeux étaient luxés et que les racines aortiques étaient dilatées. La combinaison des résultats était si cohérente avec les caractéristiques classiques du syndrome de Marfan chez l'homme que les chercheurs ont commencé à soupçonner qu'ils pourraient être atteints de cette maladie génétique, qui n'avait jamais été clairement documentée chez le chat auparavant.
Le syndrome de Marfan est une maladie génétique qui affecte le tissu conjonctif dans tout le corps. Le tissu conjonctif est largement présent dans les vaisseaux sanguins, les os, les ligaments, la peau, les yeux, etc., de sorte que la maladie n'affecte pas qu'un seul organe. Chez les patients humains, le syndrome de Marfan se manifeste généralement par une minceur anormale des membres et des doigts, une luxation du cristallin et une dilatation de l'aorte. Les lésions aortiques méritent particulièrement l'attention, car dans les cas graves, elles peuvent entraîner un anévrisme aortique, voire mettre la vie en danger.
Les chercheurs ont ensuite effectué des analyses génétiques sur Gary et Shaggy, dans l'espoir de déterminer s'ils souffraient réellement du syndrome de Marfan, semblable à celui des humains. Le séquençage du génome entier a finalement révélé que les deux chats portaient deux copies anormales du gène FBN1, une de chaque parent.
Le gène FBN1 est responsable de la production d'une protéine appelée fibrilline-1, qui est un composant important du tissu conjonctif chez l'homme et l'animal. La fibrilline-1 est impliquée dans la formation et le maintien de la structure élastique des fibres. Par conséquent, une anomalie de FBN1 peut affecter simultanément plusieurs systèmes tels que les os, les yeux et les vaisseaux sanguins.
Il y a une autre chose très spéciale à propos de cette découverte. Chez l’homme, le syndrome de Marfan ne nécessite généralement qu’une copie du gène FBN1 avec une variante pathogène pour provoquer la maladie, ce qui signifie qu’il s’agit d’une maladie autosomique dominante. Mais Gary et Shaggy transportaient simultanément deux copies anormales de FBN1.
Selon le mécanisme génétique général, si les deux copies de FBN1 présentent de graves défauts fonctionnels, cela peut théoriquement conduire à des maladies plus graves et même à des difficultés de survie jusqu'à l'âge adulte. Les chercheurs ont donc étudié plus en détail comment ces deux gènes anormaux affectaient la production de fibrilline-1.
Il a été constaté que cette mutation FBN1 n'arrêtait pas complètement le gène, mais affectait le processus d'épissage de l'ARN du gène. Plus précisément, la mutation anormale est située dans la région d’épissage près de l’exon 22 du gène FBN1, ce qui fait que certains transcrits d’ARN sautent l’exon 22 pendant le traitement.
Les chercheurs ont utilisé la technologie de séquençage Oxford Nanopore pour analyser l'ADN complémentaire des chats affectés et ont découvert qu'environ 73 % des transcriptions présentaient un saut d'exon 22. Cela endommage des régions structurelles importantes de la fibrilline-1 et réduit sa fonction normale.
Mais les transcriptions restantes ont toujours pu être épissées de la manière normale, de sorte que les cellules de chat n'ont pas complètement perdu la capacité de produire de la fibrilline-1 normale. Les chercheurs qualifient cette situation de variante « peu fonctionnelle » ou « partiellement préservée », ce qui signifie que même si les deux chats possèdent deux copies anormales au niveau génétique, ils conservent toujours une partie de la fonction normale de FBN1 au niveau moléculaire réel.
Les chercheurs pensent que cela explique probablement pourquoi Gary et Shaggy ont pu survivre jusqu'à l'âge adulte malgré le fait qu'ils portaient deux copies du FBN1 anormal. Si cette variante bloque complètement la production de fibrilline-1, la maladie peut s’aggraver.
Les chercheurs ont également procédé à un examen pathologique du tissu aortique de l'un des chats et ont découvert que les fibres élastiques de l'aorte étaient endommagées et cassées. Ce changement histologique est cohérent avec les modifications dégénératives de la couche intermédiaire aortique dues à une altération de la fonction de la fibrilline-1 dans le syndrome de Marfan humain, confortant ainsi le jugement selon lequel les deux chats souffrent du syndrome de Marfan au niveau de la structure tissulaire.
De plus, les chercheurs n'ont pas trouvé le même variant FBN1 dans un groupe témoin de plus de 1 000 chats, augmentant encore la crédibilité de l'association entre le variant génétique et les manifestations anormales des deux chats.
Cette étude a été dirigée par l'École de médecine vétérinaire de l'Université Cornell et le Baker Institute for Animal Health, et a été réalisée en collaboration avec l'Université de Gand en Belgique, l'Université de Pennsylvanie et le Schwarzman Animal Medical Center à New York. L'équipe de recherche a combiné un examen clinique vétérinaire, une imagerie et une analyse histopathologique, ainsi qu'un séquençage du génome entier pour confirmer les manifestations anormales et la base génétique des deux chats à plusieurs niveaux.
Les chercheurs affirment que cette découverte pourrait dans un premier temps aider les vétérinaires à identifier des cas similaires qui pourraient survenir à l'avenir. Auparavant, comme il n'y avait jamais eu de cas clairement documenté de syndrome de Marfan chez le chat, il n'existait pas de cadre de diagnostic mature pour le syndrome de Marfan félin auquel se référer lorsque les vétérinaires découvraient des symptômes tels que des membres anormalement longs, une luxation du cristallin et une dilatation de l'aorte.
Avec la confirmation de ce cas, les vétérinaires peuvent envisager de tester le gène FBN1 s'ils découvrent une combinaison similaire de symptômes à l'avenir, améliorant ainsi la précision du diagnostic. Les chercheurs pensent également que ces résultats pourraient servir de base au développement d’outils de tests génétiques félins à l’avenir.
Les cas de ces deux chats ont également une certaine valeur comparative en matière de recherche médicale. Le syndrome de Marfan est étudié depuis longtemps chez l'homme, mais les cas chez les animaux qui surviennent naturellement et présentent des caractéristiques très similaires à la maladie humaine sont rares. Par conséquent, Gary et Shaggy pourraient devenir d’importants modèles animaux naturels pour étudier la fonction du gène FBN1 et les maladies du tissu conjonctif.
Ce qui est particulièrement remarquable, c'est que les deux chats porteurs de deux copies anormales de FBN1 sont toujours capables de survivre jusqu'à l'âge adulte, offrant ainsi aux scientifiques de nouvelles opportunités pour étudier différents degrés de déclin de la fonction de FBN1. Les chercheurs peuvent en outre observer dans quelle mesure la fonction des gènes décline avant que des anomalies dans des systèmes aussi divers que les yeux, les os et l'aorte ne commencent à apparaître.
À l'heure actuelle, ces recherches confirment principalement les manifestations cliniques et les mécanismes génétiques de la maladie, et ne signifient pas que de nouveaux traitements contre le syndrome de Marfan chez le chat ou chez l'homme puissent être développés en conséquence. Les chercheurs estiment que d'autres études de cas et expérimentales seront encore nécessaires à l'avenir pour mieux comprendre comment les anomalies FBN1 affectent le corps du chat et dans quelle mesure il existe des similitudes biologiques entre ce cas félin et le syndrome de Marfan humain.
Pour Gary et Shaggy, leurs membres inhabituellement longs n'étaient au départ qu'une bizarrerie esthétique, mais un examen plus approfondi a révélé une maladie génétique impliquant les yeux, l'aorte et le tissu conjonctif dans tout le corps. Cette étude a non seulement confirmé pour la première fois le syndrome de Marfan chez les chats domestiques au niveau moléculaire, mais a également démontré que la combinaison d'observations cliniques d'animaux de compagnie individuels et de séquençage génétique moderne permet de découvrir des maladies génétiques qui n'ont jamais été enregistrées auparavant dans les domaines de la médecine et de la médecine vétérinaire.
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