Les chercheurs ont acquis de nouvelles connaissances sur un ARN circulaire largement négligé dans les cellules cérébrales et sur le rôle clé qu'il joue dans des maladies telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. En plus de fournir des informations précieuses sur les mécanismes moléculaires de ces maladies, leurs découvertes ouvrent la porte au développement de tests diagnostiques et de traitements.


Contrairement à l’ARN linéaire, l’ARN circulaire (circRNA) a une structure en boucle fermée sans extrémités libres. Les scientifiques ont longtemps rejeté les acides ribonucléiques circulaires (ARNcirc) comme ayant peu d’impact, et ce n’est que récemment qu’ils ont été étudiés en profondeur, en particulier pour leur rôle dans la santé du cerveau.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Brigham and Women's Hospital de Boston ont identifié et catalogué ces mystérieux circARN et ont découvert qu'ils sont associés aux propriétés des cellules cérébrales et aux maladies neurodégénératives d'Alzheimer et de Parkinson.

Clemens Scherzer, auteur correspondant de l'étude, a déclaré : « L'ARN circulaire a longtemps été considéré comme indésirable, mais nous pensons qu'il joue un rôle important dans la programmation des cellules et des synapses du cerveau humain. Nous avons constaté que ces ARN circulaires sont produits en grandes quantités dans les cellules du cerveau, y compris celles associées aux maladies de Parkinson et d'Alzheimer.

Les chercheurs ont collecté des cellules neuronales et non neuronales (à titre de comparaison) provenant de 190 cerveaux humains post-mortem et ont utilisé le séquençage total de l'ARN pour cartographier le code génétique dans les ARN circulaires des cellules.

Ils ont découvert que 61 % des circARN synaptiques étaient associés à des maladies cérébrales. Ils ont notamment observé 4834 circARN personnalisés en fonction des propriétés cellulaires des neurones dopaminergiques et des neurones pyramidaux et enrichis en voies synaptiques. Les neurones dopaminergiques du mésencéphale contrôlent le mouvement, les émotions et la motivation, tandis que les neurones pyramidaux du cortex temporal jouent un rôle important dans la mémoire et le langage.

"Étonnamment, ce sont les ARN circulaires plutôt que les ARN linéaires produits par ces emplacements génétiques qui déterminent l'identité des neurones", a déclaré Dong Xianjun, premier auteur de l'étude. "La diversité des ARN circulaires fournit des informations spécifiques au type de cellule finement réglées qui ne peuvent pas être expliquées par les ARN linéaires correspondants du même gène."

On sait que la dégénérescence des neurones dopaminergiques et pyramidaux joue un rôle dans le développement des maladies neurologiques. Après avoir creusé plus profondément, les chercheurs ont découvert que 29 % des gènes liés à la maladie de Parkinson et 12 % des gènes liés à la maladie d'Alzheimer produisaient du circARN. Ils ont découvert que l'expression d'un circARN spécial produit par le gène DNAJC6 de la maladie de Parkinson dans les neurones dopaminergiques était réduite avant l'apparition des symptômes.

À l’échelle mondiale, ils ont découvert que les gènes associés à différents états pathologiques produisent des circARN. Les gènes liés à la toxicomanie produisent préférentiellement des circARN dans les neurones dopaminergiques, les gènes liés à l'autisme produisent des circARN dans les neurones pyramidaux et le cancer produit des circARN dans des cellules non neuronales.

Leurs découvertes mettent en valeur l’utilisation potentielle des circRNA. "Les circARN naturels ont le potentiel de servir de biomarqueurs pour des cellules cérébrales spécifiques, associées aux stades prodromiques précoces de la maladie", a déclaré Scherzer. "Les ARN circulaires ne sont pas facilement décomposés, ce qui en fait un outil de reporting et thérapeutique puissant. Ils peuvent être réécrits synthétiquement et utilisés comme futurs médicaments à base d'ARN numérique."

Les recherches actuelles ne comprennent pas encore pleinement comment cette machinerie complexe à ARN spécifie l’identité neuronale et synaptique. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur le fonctionnement des circARN et sur les régulateurs génétiques qui régissent leur comportement.

Cependant, cette étude fournit à ce jour l’analyse la plus complète de l’ARN circulant dans les cellules du cerveau humain.

"La découverte des ARN circulaires a modifié notre compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine des maladies neurodégénératives", a déclaré Dong. "Les ARN circulaires sont plus durables que les ARN linéaires et ont un potentiel en tant qu'ARN thérapeutique et biomarqueur d'ARN."

La recherche a été publiée dans la revue Nature Communications.