Résumé :
Après avoir pris un médicament initialement utilisé pour traiter la fibrose pulmonaire, le patient a rajeuni de 3 ans après l'avoir pris pendant 4 semaines. Ce médicament est lié à l’IA depuis le début : l’IA détermine d’abord quelle cible doit être ciblée dans la fibrose pulmonaire, puis l’IA générative conçoit les molécules médicamenteuses correspondantes.
L'histoire n'est pas loin de nous. Insilico, qui l'a fabriqué, a son bureau principal à Hong Kong, et son importante équipe responsable de la découverte de nouveaux médicaments et de la recherche et développement est basée depuis longtemps à Zhangjiang, Pudong, Shanghai. Il y a quelques années, AI a sélectionné une cible appelée TNIK à partir de données massives sur les maladies. Maintenant, ce jugement a été transformé en un véritable médicament et a atteint la seconde moitié des essais cliniques.
En juillet de cette année, Insilico a annoncé que le rentosertib était officiellement entré dans les essais cliniques de phase III et prévoyait de recruter environ 320 patients atteints de fibrose pulmonaire dans 47 centres.
Alors que ce médicament contre les poumons continuait de progresser vers la fin du marché, les chercheurs ont découvert un signal inattendu provenant des échantillons de sang provenant de la phase IIa précédente.
42 patients, six séries différentes d'"horloges du vieillissement" pointent dans la même direction :
Leur sang paraît plus jeune.
De cette façon, un médicament pulmonaire découvert par AI a été soudainement associé à « l'anti-âge ».
01
L'objectif choisi par AI il y a quelques années a atteint la phase III
Avant qu'un médicament puisse faire l'objet d'une recherche officielle, il doit d'abord trouver une cible biologique digne d'une intervention. Il peut s’agir d’une protéine, d’un récepteur ou d’une voie de signalisation étroitement liée au processus pathologique.
Cet objet est la « cible » de la drogue.
Le problème est qu'il existe des milliers de protéines dans le corps humain et que les maladies impliquent un grand nombre de gènes, de cellules et de voies de signalisation. Dans le passé, la recherche de nouvelles cibles reposait sur une recherche fondamentale à long terme, accumulant des preuves couche par couche, puis décidant lentement sur quelle direction valait la peine de parier.
Comme le dit le proverbe, dessinez d'abord la cible, puis tirez la flèche. S'il y a un problème avec le jugement de la cible, la recherche et le développement ultérieurs de médicaments se dérouleront certainement mal.
On peut dire que l’IA a joué un rôle important dans la recherche de cibles.
Il peut lire simultanément des génomes, des transcriptomes, des protéomes, des bases de données sur des maladies, des articles et des réseaux biologiques, et trouver quelles protéines et maladies ont des liens dignes d'une vérification plus approfondie à partir d'informations qui vont bien au-delà de ce que les humains peuvent traiter une par une.
Ces dernières années, la participation de l'IA à la découverte de cibles est devenue l'une des orientations importantes des produits pharmaceutiques basés sur l'IA. Nature Reviews Drug Discovery, la principale revue de revue dans le domaine de la recherche et du développement de médicaments, a même publié cette année une revue pour discuter de l'implication de l'IA dans l'identification des cibles, estimant qu'elle joue un rôle de plus en plus important dans ce lien. Cependant, il a également souligné que la détermination réelle d’un objectif dépend en fin de compte d’une vérification expérimentale, voire clinique.
Dans ce domaine, BenevolentAI et AstraZeneca utilisent depuis longtemps des graphiques de connaissances et l'apprentissage automatique pour sélectionner de nouvelles cibles à partir de données complexes sur les maladies rénales chroniques, la fibrose pulmonaire et d'autres domaines ; Recursion utilise également des données phénotypiques à grande échelle et l’apprentissage automatique pour découvrir de nouveaux mécanismes pathologiques, tels que son REC-4881. La découverte clé derrière cela est que sa plateforme a identifié que « l’inhibition de MEK1/2 peut traiter la polypose adénomateuse familiale », et elle est maintenant passée à la phase II.
Il n'est pas nouveau que l'IA aide les gens à trouver des cibles. La vraie difficulté est de faire avancer la recherche.
La cible sélectionnée par l'algorithme doit d'abord être vérifiée expérimentalement ; une fois la vérification établie, quelqu'un doit concevoir une molécule véritablement utilisable autour de celle-ci, puis passer par la toxicologie, les expérimentations animales, les phases I et II pour prouver qu'elle n'est pas seulement « théoriquement raisonnable ».
De nombreuses cibles découvertes par l'IA resteront coincées quelque part au milieu.
La phase I examine principalement la sécurité, et la phase II commence par les signaux et les doses d'efficacité ; en phase III, des centaines, voire des milliers de patients sont souvent recrutés et comparés à un placebo ou à un traitement standard dans des conditions plus proches des conditions cliniques réelles. A ce niveau, les réponses précédentes qui semblaient « naturelles » à des dizaines de personnes doivent souvent être revérifiées. Des effets thérapeutiques apparemment évidents peuvent être dilués par des échantillons plus importants, et des effets indésirables non exposés dans de petits échantillons peuvent faire surface pour la première fois.
Pour cette raison, la phase III est généralement l’une des étapes les plus critiques, les plus coûteuses et les plus coûteuses avant la mise sur le marché d’un médicament.
La chose la plus remarquable à propos d'Insilico cette fois-ci est qu'il a poussé le rentosertib dans les essais cliniques de phase III. La société affirme qu'il s'agit du premier cas dans lequel « l'IA découvre de nouvelles cibles + l'IA générative conçoit de nouvelles molécules » entre dans une phase clinique critique.
Cette voie pourrait être suivie dès 2019 environ. À cette époque, Insilicon utilisait encore des cibles connues telles que la DDR1 (récepteur de domaine discoïde 1) pour prouver si l'IA générative « peut concevoir des molécules ». Cette année-là, ils ont utilisé l’IA pour générer des molécules candidates pour la DDR1 en 21 jours et ont effectué une vérification in vivo et in vitro, mais il s’agissait plutôt d’une démonstration de capacité. Les questions étaient posées par des personnes et l’IA était uniquement chargée de les résoudre.
Insilicon ne se contente pas de trouver des molécules autour de cibles connues, mais utilise également sa plateforme de découverte de cibles d'IA PandaOmics pour trouver de nouvelles orientations de traitement directement à partir des données sur les maladies. La fibrose pulmonaire idiopathique est devenue un terrain d'essai, et l'IA a finalement poussé TNIK (kinase interagissant avec TRAF2 et NCK, une protéine kinase impliquée dans la signalisation cellulaire) au premier plan.
Puis, fin 2020, les molécules candidates conçues autour du TNIK ont été officiellement identifiées comme candidats médicaments précliniques, ce qui signifie qu'elles ont été éliminées d'un grand nombre de molécules candidates et sont prêtes à entrer dans les expérimentations systémiques sur les animaux et le développement clinique ultérieur.
Il a fallu moins de 18 mois entre le début de la découverte de la cible et la création de ce candidat médicament. Ensuite, c’est au tour du corps humain de répondre si cette réponse est fiable ou non.
En février 2022, ce médicament, plus tard nommé rentosertib, est entré dans les essais cliniques de phase I ; en juillet 2023, la phase IIa a été officiellement lancée en Chine, avec 71 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique recevant 12 semaines de traitement.
En juillet de cette année, ce médicament a officiellement lancé la phase III de vérification clinique à grande échelle.
Cependant, ce n'est pas le premier médicament impliquant l'IA à atteindre la phase III.
Il y a moins d'un mois, Moderna et Merck ont annoncé une affaire qui touchait à sa fin plus tôt.
Le 19 août, les deux sociétés ont annoncé que la thérapie personnalisée contre le cancer par ARNm intismeran autogene (V940/mRNA-4157) combinée à Keytruda avait obtenu des résultats positifs dans l'essai de phase III sur le mélanome INTerpath-001. L'essai a recruté 1 137 patients atteints d'un mélanome de stade IIB-IV qui avaient été complètement retirés par chirurgie mais présentaient toujours un risque élevé de récidive. Les résultats ont montré que la thérapie combinée était meilleure que Keytruda seul dans les deux indicateurs clés de survie sans récidive et de survie sans métastases à distance. Moderna a déclaré que c'était la première fois qu'une thérapie néoantigénique personnalisée recevait des résultats positifs de phase III.
Le rôle que joue l'IA ici est également très spécifique : la tumeur de chaque patient atteint d'un cancer peut contenir un grand nombre de mutations différentes. Moderna séquencera la tumeur et le sang du patient, puis utilisera un ensemble d'algorithmes d'IA pour éliminer ces mutations jusqu'à 34 « néoantigènes » les plus susceptibles d'activer le système immunitaire, et enfin personnalisera une thérapie par ARNm en fonction des différentes combinaisons de mutations de chaque personne.
Il ne s'agit pas de la même voie pharmaceutique d'IA que le rentosertib. Le problème auquel est confronté le premier est "avec autant de mutations chez un patient, laquelle doit être sélectionnée pour fabriquer un vaccin", tandis que le second est plus similaire à "avec autant de protéines et de voies à l'origine d'une maladie, laquelle mérite d'être développée comme nouvelle cible médicamenteuse".
Mais lorsque les deux projets sont mis ensemble, nous pouvons voir que les réponses apportées par la participation de l'IA passent des ordinateurs et des premières expériences aux essais cliniques de phase III qui déterminent véritablement le sort du médicament.
02
Un médicament pulmonaire qui rajeunit le sang
Au moment où le rentosertib se préparait à passer le test de phase III, les chercheurs ont découvert un signal inattendu dans les échantillons de sang laissés lors de la phase IIa précédente :
Quarante-deux patients, six ensembles différents d'« horloges vieillissantes », ont finalement capté le signal d'un mouvement dans la direction « plus jeune ».
Le plus constant d'entre eux était le groupe recevant une dose de 30 mg deux fois par jour, avec cinq des six séries d'horloges indiquant "plus jeune" à la semaine 4. Dans le groupe recevant 60 mg une fois par jour, les quatre séries d'horloges basées sur l'âge réel ont donné une diminution d'âge prévue d'environ 2,7 à 3,5 ans.
En d’autres termes, « manger pendant 4 semaines vous rajeunit de 3 ans » n’est pas entièrement une métaphore – du moins à en juger par les indicateurs protéomiques, le « rajeunissement » est effectivement possible.
La jeunesse ici dépend principalement de l'état général de milliers de protéines présentes dans le sang.
L'équipe de recherche a réanalysé les échantillons de sang issus de l'essai clinique de phase IIa. Quarante-deux patients ont finalement été inclus dans l'analyse protéomique et ont reçu des échantillons de sang avant de prendre le médicament, ainsi qu'aux semaines 2, 4 et 12.
Les chercheurs ont mesuré des milliers de ces protéines à la fois et ont intégré les données dans six « horloges de vieillissement protéomique » développées indépendamment.
L'horloge dite du vieillissement peut être comprise comme un modèle de prédiction de l'âge. À mesure que les gens vieillissent, de nombreuses protéines présentes dans le sang présenteront des changements relativement stables.
C'est un peu comme « deviner votre âge en regardant votre visage » : les personnes d'âges différents présentent souvent des changements réguliers au niveau des rides, de l'état de la peau et de la structure du visage. Une fois que le modèle a collecté suffisamment de données sur des personnes d’âges différents, il peut estimer l’âge approximatif d’une personne en fonction de ces caractéristiques.
L'horloge du vieillissement protéomique fait quelque chose de similaire, sauf qu'au lieu d'observer les visages, elle examine des combinaisons de centaines ou de milliers de protéines dans le sang.
La question réelle des chercheurs est la suivante : après avoir pris du rentosertib, le sang de ces patients ressemble-t-il davantage à celui des jeunes ou à celui des personnes âgées au niveau des protéines ?
La réponse, au moins au cours de la semaine 4, pointe très systématiquement vers la première.
À ce stade, je dois mentionner que ce problème n’était pas réellement un problème auquel les chercheurs avaient pensé après coup.
D'une part, la fibrose pulmonaire idiopathique elle-même est une maladie fortement liée à l'âge, et la raison pour laquelle TNIK a été initialement ciblée par Insilico n'est pas seulement parce qu'elle est liée à la fibrose. Lors des premières analyses, le TNIK était également lié à plusieurs mécanismes classiques du vieillissement.
D'un autre côté, Insilicon mène des recherches sur le vieillissement et la longévité depuis longtemps, c'est pourquoi lors de l'essai clinique de phase IIa, l'équipe de recherche a laissé à l'avance des échantillons de sang continus, dans l'espoir de voir si un médicament initialement utilisé pour traiter les poumons rencontrerait le problème de « l'anti-âge ».
Il est intéressant de noter que le signal « jeunesse » observé cette fois et l'amélioration de la fonction pulmonaire ne se chevauchent pas complètement.
Au cours de la phase IIa précédente, l'amélioration la plus évidente de la fonction pulmonaire a été observée dans le groupe recevant une dose de 60 mg une fois par jour ; mais le changement le plus stable dans l'horloge du vieillissement s'est produit dans le groupe recevant 30 mg deux fois par jour. Les chercheurs ont ensuite comparé les modifications de la CVF, ou capacité vitale forcée, avec les modifications de l’âge biologique prévu, et ont constaté qu’il n’y avait pas de forte corrélation entre les deux.
Cela signifie que le sang semble plus jeune, du moins cela ne peut pas être simplement expliqué comme « simplement parce que la maladie pulmonaire va mieux ».
L'équipe de recherche a également comparé les modifications protéiques chez ces patients avec la trajectoire de vieillissement naturel de plus de 50 000 personnes âgées de la British Biobank. Dans le groupe recevant 30 mg deux fois par jour, certains changements protéiques étaient en effet opposés au vieillissement normal.
Un médicament initialement utilisé pour traiter la fibrose pulmonaire a une hypothèse complètement différente :
Est-ce que cela va changer plus que seulement les poumons ?
03
"3 ans de moins", loin du vrai
Jusqu'où en est l'anti-âge ?
Comme mentionné précédemment, Insilicon mène depuis longtemps des recherches sur le vieillissement et la longévité.
C'est indissociable du fondateur Alex Zhavoronkov, qui est lui-même un "longévitiste" assez typique dans ce domaine. Zhavoronkov a quitté l'industrie informatique à l'âge de 24 ans environ et s'est tourné vers la recherche vieillissante. La raison est très simple : si les humains veulent vraiment un jour aller plus loin dans l’univers, nous devons d’abord vivre plus longtemps.
Il suit ce chemin depuis plus de 20 ans.
Dans des déclarations récentes, il a souligné à plusieurs reprises que les humains peuvent déjà entrer dans l'espace, communiquer avec des machines et créer des mondes virtuels, mais qu'il leur est encore très difficile de vivre encore quelques années.
Face à ce résultat « 3 ans plus jeune », Zhavoronkov semblait plutôt retenu.
Dans une interview avec le Wall Street Journal, Zhavoronkov a directement jeté de l'eau froide sur la déclaration selon laquelle "l'IA va bientôt doubler la durée de vie humaine". Il estime qu'aucun médicament n'a encore fait l'objet d'essais cliniques rigoureux sur l'homme et qu'il n'a été prouvé qu'il prolonge réellement la vie humaine.
Cependant, il a également déclaré que si l'objectif était abaissé de « doubler la durée de vie » à « inverser une partie de l'âge biologique », il estime que cela ne sera pas complètement impossible dans les dix prochaines années.
Et la question à laquelle cet article doit réellement répondre est la suivante :
Que signifient les six séries d'horloges vieillissantes qui se rejoignent ?
Tout d'abord, l'échantillon est petit. Cette analyse protéomique n’a abouti qu’à 42 patients atteints de fibrose pulmonaire. Après avoir été divisé en quatre groupes, il n’y avait qu’environ 9 à 11 personnes dans chaque groupe. Bien que les six séries d’horloges aient la même direction, elles analysent toujours le même lot de patients et le même ensemble de données protéomiques.
Six modèles donnant des réponses similaires sont certainement plus convaincants que de simplement choisir le résultat le plus beau, mais cela ne signifie pas que six expériences indépendantes ont reproduit le résultat.
Le problème le plus critique est que la fibrose pulmonaire elle-même modifie un grand nombre de protéines liées à l'inflammation, au métabolisme et à la réparation des tissus.
La « jeunesse » que les chercheurs voient, le médicament touche-t-il vraiment le cœur du vieillissement, ou est-ce simplement qu'une fois la maladie améliorée, le sang se rapproche naturellement de l'état des jeunes en bonne santé ? Cette question est également l’une des questions les plus posées lors de l’évaluation par les pairs des articles.
Bien que les auteurs aient présenté certaines preuves selon lesquelles le signal « plus jeune » et l'amélioration de la fonction pulmonaire ne sont pas entièrement synchronisés, cela ne suffit pas à exclure une autre explication, plus courante. Après tout, la CVF ne peut refléter qu’une partie de la fonction pulmonaire. La fibrose pulmonaire affecte également un grand nombre de systèmes tels que l’inflammation, le métabolisme et la réparation tissulaire, et ces changements se refléteront également dans les protéines sanguines.
L'article admet finalement que les données existantes ne peuvent pas vraiment séparer « l'effet anti-âge » des « changements associés causés par l'amélioration de la maladie ».
Il y a aussi un détail moins beau, mais très important : le signal « plus jeune » le plus évident se concentre dans la 4ème semaine, mais il ne descend pas jusqu'au bout au fur et à mesure que vous continuez à prendre le médicament.
À la semaine 12, certains des effets du vieillissement de l'horloge ont diminué. Lors de l'examen par les pairs, les évaluateurs ont également spécifiquement demandé : si le médicament continue réellement à modifier le processus de vieillissement, pourquoi les plus beaux résultats apparaissent-ils à un moment intermédiaire ?
C'est pourquoi cette étude est désormais mieux qualifiée de signal exploratoire anti-âge, qui est loin d'avoir « prouvé que l'anti-âge est efficace ».
Vadim Gladyshev, un expert du vieillissement à Harvard interrogé par le New York Times, a également utilisé une échelle similaire. Il estime qu'il s'agit d'un signal très clair de "prédiction du déclin de l'âge biologique", mais il souligne également que l'échantillon est petit, que l'horloge du vieillissement elle-même a encore des limites et que ce médicament n'a pas encore vérifié cet effet chez les personnes en bonne santé.
L’IA n’a certainement pas encore trouvé l’élixir de vie.
Mais cela laisse encore beaucoup de place à l’imagination. La chose la plus intéressante à propos du rentosertib n'est pas qu'il recule temporairement d'un certain nombre de trois ans, mais qu'il enchaîne plusieurs choses qui étaient à l'origine très éloignées :
L'IA propose d'abord une cible à partir de données biologiques complexes, puis l'IA générative conçoit des molécules autour de cette cible. Une fois que le médicament est entré dans le corps humain, les chercheurs commencent à se demander : en plus de traiter une maladie spécifique, va-t-il également modifier certains processus sous-jacents du vieillissement ?
Nous pouvons croire que l’IA transforme plus rapidement certaines conjectures biologiques qui étaient extrêmement difficiles à dépister et à vérifier chez les humains dans le passé en de véritables expériences sur les médicaments.
Quant à savoir s'il existe réellement dans ces expériences un médicament qui puisse enfin faire reculer l'horloge humaine - au moins maintenant, cette question n'est plus si farfelue.
Pour le rentosertib, la prochaine étape est en réalité très simple : il faut d'abord vérifier si la cible sélectionnée par l'IA en phase III il y a quelques années peut réellement améliorer davantage de patients atteints de fibrose pulmonaire.
Finissons-en d'abord, puis parlons de ce qui se cache derrière « 3 ans de moins » qui aura plus de poids.
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