Résumé :
Des chercheurs de l'Université Northwestern et de l'Université de Californie à Santa Barbara ont découvert que lorsque les protéines tau forment des fibres pathologiques, elles peuvent d'abord se lier les unes aux autres via une région spécifique stabilisée par des molécules d'eau, puis compléter progressivement leur correspondance structurelle. Cette étude, publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, fournit de nouveaux indices mécanistiques pour comprendre comment les protéines anormales dans les tauopathies telles que la maladie d'Alzheimer « recrutent » des protéines tau normales, et indique également une cible potentielle d'intervention.
La protéine Tau est généralement impliquée dans le maintien de la structure interne des cellules nerveuses. Cependant, dans les tauopathies telles que la maladie d'Alzheimer et la démence frontotemporale, la protéine tau peut se replier anormalement et s'agréger en fibres et en enchevêtrements neurofibrillaires. Les fibres pathologiques existantes peuvent également servir de « graines » pour attirer de nouvelles molécules tau et les inciter à adopter des formes anormales similaires, permettant ainsi à l'agrégation de continuer à s'étendre. L’équipe de recherche a tenté d’expliquer comment ces molécules tau, qui n’ont pas elles-mêmes de structure fixe, peuvent être alignées avec précision à l’extrémité de la fibre et se développer le long de la structure d’origine.
Les chercheurs ont utilisé la résonance magnétique nucléaire pour suivre en temps réel les modifications des fragments de tau lorsqu'ils rencontrent des fibres existantes, et ont combiné des simulations de dynamique moléculaire pour analyser les molécules d'eau à la surface des fibres. L’expérience s’est concentrée sur un fragment tau modifié composé de 19 acides aminés, couvrant les positions 295 à 313 et portant la mutation P301L associée à la maladie. Les résultats ont montré que la région hydrophobe proche de la position 300 était un point de contact préférentiel : les molécules tau « garées » ici en premier, puis le reste des molécules tau se repliaient progressivement et s'incrustaient dans les fibres existantes. Les chercheurs ont décrit ce processus comme un « amarrage-verrouillage ».
Les molécules d'eau autour de ce point chaud forment une couche d'hydratation dynamique et ordonnée, enveloppant des zones hydrophobes difficilement compatibles avec l'eau. L’équipe de recherche pense que lorsqu’une autre molécule tau s’approche, les molécules d’eau locales sont expulsées, mettant en contact et en alignant les deux zones de liaison, ce qui entraîne l’allongement de la fibre. En d’autres termes, l’eau n’est pas simplement un environnement de fond, mais peut être impliquée dans les premières étapes de liaison de l’agrégation pathologique des protéines.
Pour tester si cette position est critique, les chercheurs ont effectué un marquage spécifique au site sur différentes parties du fragment tau. Après avoir bloqué le point chaud, l’agrégation induite par le modèle a été considérablement perturbée et les fibres formées étaient plus courtes ; un traitement similaire à d’autres endroits éloignés du point chaud a eu des effets beaucoup plus faibles. Les résultats suggèrent que la conception de molécules ciblant cette région de liaison pourrait ralentir l’extension des fibres tau anormales ou aider à développer des outils de diagnostic à l’avenir.
Cependant, ces travaux relèvent actuellement de la recherche fondamentale et ne prouvent pas que le blocage de ce site puisse prévenir ou traiter la maladie d'Alzheimer. Les expériences ont principalement utilisé des fragments courts de tau avec des mutations et des fibres préparées in vitro, qui n'ont pas été vérifiées chez des patients, des modèles animaux ou des traitements cliniques. Il reste à confirmer si ce point chaud est toujours le même dans différentes conformations tau et différentes maladies de la protéine tau. L'équipe de recherche a déclaré qu'il est nécessaire de tester si ce mécanisme peut être appliqué à des protéines tau plus complètes et d'explorer si ce processus peut être intervenu en toute sécurité dans le cerveau.
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