Les médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs du blocage des points de contrôle se sont révélés efficaces chez certains patients atteints de cancer. Ces médicaments suppriment la réponse des lymphocytes T du corps et stimulent ces cellules immunitaires à détruire les tumeurs. Certaines études ont montré que ces médicaments fonctionnent mieux chez les patients dont les tumeurs contiennent de grandes quantités de protéines mutées, ce qui, selon les scientifiques, est dû au fait que ces protéines fournissent aux cellules T un grand nombre de cibles à attaquer. Cependant, pour au moins 50 % des patients dont les tumeurs présentent un fardeau mutationnel élevé, les inhibiteurs du blocage des points de contrôle ne fonctionnent pas du tout.

Dans cette tumeur du côlon, très déficiente en réparation des mésappariements d'ADN en raison de mutations, les lymphocytes T (marqués en noir, vert et rouge) s'accumulent principalement dans les tissus de soutien (zone rose), et seulement quelques-uns s'infiltrent dans les cellules tumorales (îlots entourés de tissus de soutien). Source de l'image : Fournie par des chercheurs

Une nouvelle étude du MIT révèle une explication possible. Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont découvert que mesurer la diversité des mutations au sein d’une tumeur était un indicateur plus précis du succès d’un traitement que mesurer le nombre total de mutations.

Si elles sont validées dans des essais cliniques, ces informations pourraient aider les médecins à mieux déterminer quels patients bénéficieraient des inhibiteurs de blocage des points de contrôle.

"Les thérapies par points de contrôle immunitaire, bien que très efficaces dans de bonnes circonstances, ne le sont pas chez tous les patients atteints de cancer. Cette étude démontre clairement le rôle de l'hétérogénéité génétique du cancer dans la détermination de l'efficacité de ces thérapies", a déclaré Tyler Jacks, professeur de biologie David Koch et membre de l'Institut Koch pour la recherche sur le cancer du MIT.

Jacks, Peter Westcott, ancien postdoctorant du MIT dans le laboratoire de Jacks et maintenant professeur adjoint au Cold Spring Harbor Laboratory, et Isidro Cortes-Ciriano, chef de groupe de recherche à l'Institut européen de bioinformatique de l'EMBL (EMBL-EBI), sont les auteurs principaux de l'article, publié dans la revue Nature Genetics le 14 septembre.

diversité mutationnelle

Dans tous les types de cancer, un petit sous-ensemble de tumeurs présente ce qu’on appelle une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée, ce qui signifie qu’elles présentent un nombre très élevé de mutations dans chaque cellule. Un sous-ensemble de ces tumeurs présente des défauts de réparation de l’ADN, le plus souvent une réparation des mésappariements d’ADN.

Parce que ces tumeurs contiennent de nombreuses protéines mutées, elles sont considérées comme des candidats idéaux pour le traitement par immunothérapie car elles fournissent aux cellules T un grand nombre de cibles potentielles à attaquer. Au cours des dernières années, la FDA a approuvé un inhibiteur de blocage des points de contrôle appelé pembrolizumab, qui active les cellules T en bloquant une protéine appelée PD-1, pour traiter plusieurs tumeurs à TMB élevé.

Cependant, des études ultérieures portant sur des patients traités avec ce médicament ont révélé que plus de la moitié d'entre eux répondaient mal ou ne présentaient que des réponses transitoires, malgré la charge mutationnelle élevée de leurs tumeurs. L'équipe du MIT a conçu des modèles de souris qui imitent fidèlement le développement de tumeurs avec des charges de mutation élevées pour commencer à explorer pourquoi certains patients réagissent mieux que d'autres.

Ces modèles de souris portent des mutations génétiques qui conduisent au développement du cancer du côlon et du poumon, ainsi qu'une mutation qui arrête le système de réparation des mésappariements d'ADN lorsque ces tumeurs commencent à se développer. Cela amène la tumeur à développer de nombreuses mutations supplémentaires. Lorsque les chercheurs ont traité ces souris avec des inhibiteurs de blocage des points de contrôle, ils ont été surpris de constater qu’aucune des souris ne répondait bien au traitement.

"Nous avons vérifié que nous inactivions très efficacement les voies de réparation de l'ADN, ce qui entraînait un grand nombre de mutations", a déclaré Westcott. "Ces tumeurs ressemblaient à des cancers humains, mais elles n'étaient pas davantage infiltrées par les lymphocytes T et ne répondaient pas à l'immunothérapie."

hétérogénéité intratumorale

Les chercheurs ont découvert que l’absence de réponse semblait être due à un phénomène appelé hétérogénéité intratumorale. Cela signifie que même si les tumeurs présentent de nombreuses mutations, chaque cellule de la tumeur a tendance à présenter des mutations différentes de celles de la plupart des autres cellules. Par conséquent, chaque mutation cancéreuse est « sous-clonale », c’est-à-dire exprimée dans un petit nombre de cellules. (« mutation » clonale signifie exprimée dans toutes les cellules).

Dans d’autres expériences, les chercheurs ont exploré les conditions qui modifiaient l’hétérogénéité des tumeurs pulmonaires chez la souris. Ils ont découvert que les inhibiteurs du blocage des points de contrôle étaient très efficaces dans les tumeurs présentant des mutations clonales. Cependant, lorsqu’ils ont augmenté l’hétérogénéité en mélangeant des cellules tumorales présentant différentes mutations, ils ont constaté que le traitement devenait moins efficace.

"Cela nous montre que l'hétérogénéité intratumorale interfère réellement avec la réponse immunitaire, et ce n'est que dans les tumeurs clonales que l'on obtient réellement une réponse robuste au blocage des points de contrôle immunitaire", a déclaré Westcott.

Échec de l'activation

La faible réponse des lymphocytes T semble se produire parce que les lymphocytes T ne voient tout simplement pas suffisamment de protéine ou d’antigène spécifique du cancer pour être activés, ont indiqué les chercheurs. Lorsque les chercheurs ont implanté des tumeurs à des souris contenant des protéines de niveau sous-clonal, celles-ci ont souvent provoqué de fortes réponses immunitaires, mais les cellules T n'ont pas réussi à devenir suffisamment fortes pour attaquer les tumeurs.

"Vous pouvez avoir ces cellules tumorales hautement immunogènes censées entraîner une réponse profonde des lymphocytes T, mais à ce faible niveau clonal, elles deviennent complètement invisibles et le système immunitaire ne peut pas les reconnaître", a déclaré Westcott. "Les cellules T ne reconnaissent pas suffisamment l'antigène, elles ne sont donc pas suffisamment préparées pour acquérir la capacité de tuer les cellules tumorales."

Pour voir si ces résultats pouvaient être généralisés aux patients humains, les chercheurs ont analysé les données de deux petits essais cliniques menés auprès de patients atteints d'un cancer colorectal ou gastrique traités avec des inhibiteurs du blocage des points de contrôle. Après avoir analysé les séquences des tumeurs des patients, ils ont constaté que les patients dont les tumeurs étaient plus uniformes répondaient mieux au traitement.

Conclusion et illumination

"Notre compréhension du cancer continue de s'améliorer, ce qui conduit à de meilleurs résultats pour les patients", a déclaré Cortes-Ciriano. "Grâce à des recherches avancées et à des études cliniques, les taux de survie après un diagnostic de cancer se sont considérablement améliorés au cours des 20 dernières années. Nous savons que le cancer de chaque patient est différent et nécessite une approche personnalisée. La médecine personnalisée doit prendre en compte les nouvelles recherches qui nous aident à comprendre pourquoi les traitements contre le cancer fonctionnent pour certains patients mais pas pour tous."

Les chercheurs affirment que les résultats suggèrent également que traiter les patients avec des médicaments qui bloquent les voies de réparation des mésappariements de l'ADN dans l'espoir de créer davantage de mutations que les lymphocytes T peuvent cibler pourrait ne pas aider, mais pourrait au contraire être nocif. L'un des médicaments fait actuellement l'objet d'essais cliniques.

"Si vous essayez de muter un cancer existant qui possède déjà de nombreuses cellules cancéreuses au niveau du site primaire et d'autres qui peuvent s'être propagées dans tout le corps, vous créez alors une collection super hétérogène de génomes cancéreux. Nos résultats montrent qu'en raison de l'hétérogénéité intratumorale élevée, les réponses des lymphocytes T sont désorganisées et ne répondent absolument pas à la thérapie par point de contrôle immunitaire. "