On pense que l’ARN a déclenché l’origine de la vie en se répliquant. Des chercheurs de l'Université d'Aarhus au Danemark et du MRCLMB à Cambridge, au Royaume-Uni, ont révélé la structure atomique de la machinerie de réplication de l'ARN en utilisant la cryomicroscopie électronique. Cette percée a révélé le monde originel de l’ARN et a fait progresser le développement de la nanotechnologie et de la médecine de l’ARN.

On voit ici le ribozyme, une ARN polymérase qui serait impliquée dans l’origine de la vie. Le ribozyme est représenté gelé, symbolisant comment il est gelé à temps pour l'imagerie et comment il fonctionne mieux dans des conditions glaciales. La lumière jaune/rouge met en évidence le site actif et la transparence montre la position proposée de l'hélice modèle-produit. Source de l'image : RuneKidmose

Comment la machinerie moléculaire complexe de la vie a émergé à partir de points de départ simples est une question de longue date.

Certaines preuves suggèrent que dans le « monde de l’ARN » primordial, les « machines à répliquer l’ARN » (appelées réplicases) ont commencé à se copier elles-mêmes et à copier d’autres molécules d’ARN, initiant ainsi l’évolution et la vie elle-même. Cependant, l’ancienne réplicase semble avoir été perdue avec le temps, son rôle dans la biologie moderne ayant été remplacé par des machines protéiques plus efficaces.

Pour étayer l’hypothèse du « RNA World », les chercheurs ont tenté de recréer une réplicase d’ARN équivalente en laboratoire.

Bien que des sosies moléculaires de cette ancienne réplicase aient été découverts, leur structure moléculaire détaillée et leur mode d'action restent insaisissables en raison de la difficulté de déterminer la structure des molécules d'ARN dynamiques.

Structure de la réplicase d'ARN qui aime la glace

Dans un article de recherche publié dans les Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), une équipe de recherche a utilisé la microscopie cryoélectronique (cryo-EM) pour rapporter pour la première fois la structure atomique de la réplicase d'ARN.

La réplicase d'ARN à l'étude, développée dans le laboratoire Holliger (MRCLMB, Université de Cambridge, Royaume-Uni), est capable de répliquer efficacement de longues matrices à l'aide de triplets de nucléotides dans une phase de glace eutectique (semblable aux scories de glace). Emil L. Kristoffersen, actuellement professeur adjoint à l'Université d'Aarhus, après son retour d'études postdoctorales dans le laboratoire de Hollig, a initié une collaboration avec le laboratoire d'Anderson (Université d'Aarhus, Danemark) et a déterminé la structure de la réplicase de l'ARN par cryomicroscopie électronique.

Il est intéressant de noter que la structure présente des similitudes frappantes avec les polymérases à base de protéines, la forme moléculaire des domaines de liaison au modèle, de polymérisation et de résolution du substrat ressemblant à une main ouverte.

"Nous avons été surpris de constater que le ribozyme que nous avions fait évoluer artificiellement dans le tube à essai possédait les caractéristiques d'une protéine polymérase naturelle", explique Philipp Holliger, responsable du projet MRCLMB à l'Université de Cambridge au Royaume-Uni. "Cela montre que l'évolution peut trouver des solutions moléculaires convergentes, qu'il s'agisse d'ARN ou de protéines."

Modèle de synthèse d'ARN dans le monde de l'ARN

Pour mieux comprendre le fonctionnement de la réplicase d’ARN, les chercheurs ont mené des études mutationnelles complètes pour mettre en évidence les éléments clés de la structure de l’ARN. Cette analyse a confirmé l'identité du site catalytique et a également révélé l'importance de deux interactions dites « en boucle baiser » qui lient ensemble l'échafaudage et les sous-unités catalytiques, ainsi que l'importance d'un domaine d'ARN spécifique pour la fidélité avec laquelle la réplicase copie le brin d'ARN.

Bien que les chercheurs n’aient pas pu déterminer la structure de la réplicase « en action » lorsqu’elle réplique activement l’ARN, ils ont pu établir un modèle de réplication de l’ARN basé sur l’ARN qui était cohérent avec toutes les données expérimentales.

"Cryo-EM est une méthode puissante pour étudier la structure et les caractéristiques dynamiques des molécules d'ARN. En combinant les données cryo-EM avec des expériences, nous sommes en mesure de construire un modèle du fonctionnement interne de cette machine à ARN complexe." EwanMcRae nous a dit qu'il avait travaillé sur la cryo-EM lorsqu'il était chercheur postdoctoral au laboratoire Anderson de l'université d'Aarhus et qu'il avait maintenant créé son propre groupe de recherche au Methodist Research Institute de Houston, au Texas, aux États-Unis.

Nanotechnologie de l'ARN et inspiration pour la médecine

L’étude fournit un premier aperçu passionnant d’une enzyme de réplication de l’ARN qui serait à l’origine de l’arbre de vie. Cependant, les réplicases basées sur l'ARN actuellement développées sont très inefficaces (comparées aux polymérases basées sur les protéines) et ne peuvent pas encore soutenir leur propre réplication et évolution. Les informations structurelles fournies par cette étude pourraient aider à concevoir des mécanismes de réplication plus efficaces, nous rapprochant ainsi du développement d’un monde d’ARN en tube à essai.

"Les propriétés de l'ARN réplicase peuvent être encore améliorées en utilisant des modifications chimiques qui peuvent exister dans le monde de l'ARN", explique Ebbe Sloth Andersen, professeur agrégé à l'université d'Aarhus au Danemark. "En outre, la recherche sur l'origine de la vie a découvert plusieurs nouveaux éléments constitutifs de l'ARN qui pourraient être utilisés dans les domaines émergents de la nanotechnologie et de la médecine de l'ARN."

Source compilée : ScitechDaily