Résumé :
Dans les lois fondamentales de la physique, les objets ayant la même charge électrique doivent se repousser. Étant donné que la molécule d’acide désoxyribonucléique (ADN) elle-même porte généralement une charge négative, deux brins d’ADN à double hélice produisent généralement une forte répulsion électrostatique lorsqu’ils se rapprochent. Cependant, à l’intérieur des cellules vivantes, les molécules d’ADN doivent fréquemment établir un contact étroit et un appariement précis pour piloter les processus vitaux fondamentaux tels que la recombinaison et l’inactivation des gènes.
Une équipe de recherche internationale dirigée conjointement par l'Université de York et l'Université de Sheffield au Royaume-Uni a récemment utilisé la microscopie à force atomique à haute résolution et des simulations de dynamique moléculaire pour observer directement et révéler pour la première fois le mécanisme microphysique par lequel les molécules d'ADN surmontent la répulsion électrostatique et mordent fermement comme une « fermeture éclair ».
Cette découverte expérimentale fournit la première preuve visuelle directe de la microstructure du « modèle électrostatique de fermeture à glissière d'ADN » proposé il y a environ 20 ans. Des hypothèses théoriques antérieures suggéraient que les ions sel dans la solution entourant l'ADN pouvaient induire la formation d'un motif alterné de charges positives et négatives à la surface de l'hélice, créant ainsi deux molécules d'ADN parallèles étroitement imbriquées comme deux escaliers en colimaçon imbriqués. Cependant, en raison des forces extrêmement faibles à l’échelle moléculaire et des changements dynamiques rapides, cette hypothèse est toujours restée au stade de déduction théorique et n’a pas été directement vérifiée par l’imagerie expérimentale.
Dans cette étude, l'équipe de recherche scientifique a utilisé un microscope à force atomique de haute précision pour effectuer un balayage fin de la surface à l'échelle nanométrique sur des échantillons d'ADN à brin court, et a clairement observé l'alignement très précis de sillon après sillon des deux brins d'ADN. Des simulations informatiques simultanées de dynamique moléculaire à très grande échelle ont en outre révélé la force motrice derrière tout cela : de minuscules ions métalliques dotés de doubles charges positives (tels que les cations divalents) jouent un rôle crucial de « pont moléculaire » dans la solution. Ces ions chargés positivement peuvent être insérés avec précision dans les rainures hélicoïdales de l'ADN, étendant une force d'interaction comme des bras chargés et tirant simultanément deux molécules d'ADN chargées négativement, annulant ainsi complètement et traversant la barrière de répulsion électrostatique qui empêchait à l'origine leur approche.
L'étude a en outre souligné que la force d'appariement entre les brins d'ADN n'est pas uniformément distribuée, mais montre une dépendance significative à la séquence de bases. Des séquences d'ADN spécifiques ont une plus grande capacité à se lier aux ions métalliques, formant une série de « points chauds d'appariement » dans le génome qui sont sujets à un alignement physique et à un verrouillage étroit.
Les scientifiques ont déclaré que l'élucidation de ce mécanisme microscopique avait une double importance pour la médecine fondamentale et la bio-ingénierie. Au niveau des mécanismes pathologiques, l’identification des points chauds d’appariement de l’ADN dans le génome peut aider les chercheurs à comprendre comment, lorsque des mutations spécifiques perturbent l’assemblage normal de la chromatine ou l’appariement par recombinaison, elles peuvent provoquer des anomalies cellulaires et même induire un cancer ; au niveau biotechnologique, la maîtrise des lois physiques de l'auto-assemblage de l'ADN au moyen de ponts ioniques fournira aux nano-ingénieurs de nouvelles lignes directrices de conception pour personnaliser des nanostructures d'ADN artificiel programmables et à haute résistance et des supports d'administration de médicaments.
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