Résumé :
Des chercheurs de l'Université de Stanford aux États-Unis ont réalisé une expérience historique : ils ont transplanté des organoïdes corticaux issus de cellules souches humaines dans une souris génétiquement modifiée chez laquelle une partie du tissu cérébral ne s'est pas développée normalement, établissant ainsi des connexions étendues et stables entre le tissu neural humain et le système nerveux en développement de la souris. Les résultats expérimentaux ont montré que le tissu humain transplanté non seulement continuait à croître chez les souris, mais formait également des connexions neuronales avec le cerveau et la moelle épinière de la souris et restait actif pendant que les animaux étaient éveillés.
La recherche a été publiée dans la revue Nature. Les chercheurs pensent que cette méthode consistant à placer des organoïdes du cerveau humain dans le système nerveux d'animaux vivants devrait devenir un nouvel outil pour étudier le développement du cerveau humain, les maladies neurologiques et les traitements personnalisés. Cela permettra également aux scientifiques d'observer pour la première fois comment le tissu neuronal humain se développe, se connecte et fonctionne dans un environnement physiologique plus proche du réel.
Ces dernières années, l'utilisation de cellules souches humaines pour cultiver des organoïdes tridimensionnels est devenue une technologie importante dans la recherche biomédicale. Les chercheurs peuvent utiliser des organoïdes pour simuler des tissus humains tels que le cerveau, le foie et la peau afin d'étudier les mécanismes des maladies, d'observer les processus de développement des tissus et de tester des médicaments. Cependant, après tout, les organoïdes présents dans les plats de laboratoire ne sont qu'un modèle de tissu relativement isolé, dépourvu d'approvisionnement sanguin complexe, de connexions neuronales et d'interactions entre différents organes du corps humain réel. Il existe donc encore des limites évidentes dans l'étude de certaines maladies complexes.
La transplantation d'organoïdes chez des animaux vivants pourrait résoudre certains de ces problèmes, mais des recherches antérieures se heurtaient également à une limite importante. Le tissu cérébral humain ne se développe pas au même rythme que celui des rongeurs, et si des organoïdes corticaux humains étaient implantés directement dans le cerveau d'une souris ou d'un rat en développement normal, le système nerveux de l'animal hôte pourrait mûrir rapidement, limitant ainsi l'espace permettant aux tissus humains de continuer à croître et à établir des connexions complexes.
L'équipe de recherche de l'Université de Stanford a donc utilisé un modèle de souris spécial. Ils ont génétiquement modifié des souris pour qu'elles soient dépourvues de certaines parties des tissus nécessaires à la formation de l'hippocampe et du cortex externe du cerveau, laissant ainsi suffisamment d'espace pour les organoïdes corticaux humains transplantés. De cette manière, le tissu neural humain peut continuer à croître à mesure que le cerveau de la souris se développe et se connecter de manière plus naturelle au système nerveux hôte.
Les chercheurs ont ensuite transplanté des organoïdes corticaux issus de cellules souches humaines dans le cerveau de ces souris. Les résultats ont montré que le tissu humain a non seulement survécu mais a également continué à se développer chez la souris, représentant finalement environ 92 % du tissu cortical de la souris. Cette échelle est beaucoup plus élevée que ce qui est généralement réalisé dans les expériences traditionnelles de transplantation d’organoïdes.
Plus important encore, ces tissus neuraux humains ne sont pas devenus un « organe enfichable » indépendant du cerveau de la souris. À l’aide de marqueurs fluorescents, les chercheurs ont observé que les neurones des organoïdes humains étendaient de nombreux neurites dans le tissu neural de la souris et établissaient des connexions avec le système nerveux de l’hôte. Dans le même temps, la détection de l’activité électrique a également révélé l’échange de signaux neuronaux entre les tissus humains et le cerveau de la souris.
Les expériences montrent également que cette connexion possède déjà certaines fonctionnalités. Après avoir observé le comportement de mouvement des souris, les chercheurs ont découvert que le tissu neural humain transplanté peut affecter les activités motrices des membres de la souris, ce qui signifie que le tissu humain n'existe pas seulement passivement dans le cerveau de la souris, mais participe dans une certaine mesure au fonctionnement du système nerveux de l'hôte.
Bryce Vissel, neuroscientifique à l'hôpital St. Vincent qui n'a pas participé à l'étude, estime que les résultats pourraient ouvrir de nouvelles voies de recherche pour développer des traitements spécifiques aux patients pour les maladies neurologiques. Il a déclaré que le tissu humain transplanté était capable de se connecter au cerveau et à la moelle épinière de la souris et de rester actif pendant que les animaux étaient éveillés, ce qui ouvrait de nouvelles possibilités pour de futures recherches sur la manière de réparer les cerveaux malades.
Cependant, cette expérience soulève également des problèmes éthiques évidents. Les chercheurs ont en fait créé un système nerveux hybride composé de tissu nerveux humain et murin. À mesure que les tissus humains représentent une proportion de plus en plus élevée chez l'animal hôte et deviennent plus matures, comment déterminer si cet animal a des capacités neurologiques différentes de celles des souris ordinaires est devenu un problème inévitable.
Vissel estime que l'expérience de suivi véritablement décisive consiste à améliorer ou à inhiber activement le tissu neural humain transplanté, puis à observer si la perception, la capacité d'apprentissage ou le comportement de la souris change en conséquence. Si ces capacités chez la souris changent en réponse à l'activité des tissus humains, cela signifierait que le tissu neural humain est déjà impliqué de manière causale dans les propres capacités de l'animal.
Adeel Razi, neuroscientifique informatique à l'Université Monash, estime également qu'à mesure que la maturité, l'échelle et l'intégration fonctionnelle des tissus transplantés continueront d'augmenter avec le système nerveux animal, les questions éthiques associées deviendront de plus en plus importantes. Il estime que la véritable question digne d'étude n'est pas simplement de déterminer "si le cerveau de la souris a été humanisé", mais d'observer comment les méthodes de calcul neuronal des cellules du cerveau humain changeront après leur développement et leur apprentissage dans un environnement animal autre que l'homme.
L'équipe de recherche a déclaré que cette expérience était conforme aux réglementations éthiques et aux exigences de sécurité actuellement applicables. Cependant, les chercheurs ont également clairement souligné que si la proportion de tissu neuronal humain dans le cerveau de souris doit encore augmenter à l'avenir, ou si le tissu humain transplanté devient plus mature, des normes éthiques correspondantes doivent être établies à l'avance, plutôt que de traiter passivement ces problèmes une fois la technologie mûrie.
Malgré les controverses éthiques, cette technologie présente toujours une grande valeur pour la recherche médicale. Les chercheurs espèrent utiliser ce modèle qui combine le tissu cérébral humain avec des animaux vivants pour étudier plus en profondeur le processus de développement du cerveau humain et explorer comment utiliser les propres cellules des patients pour développer du tissu neural afin de développer des traitements plus personnalisés. À l’avenir, de tels modèles pourraient également être utilisés pour étudier les maladies neurologiques et aider les scientifiques à rechercher des changements biologiques liés à la maladie avant que les patients ne développent des symptômes évidents.
L'importance de cette étude est qu'elle dépasse encore davantage les limites des organoïdes cérébraux traditionnels. Dans le passé, les scientifiques ne pouvaient observer qu’une masse relativement isolée de tissu neural humain dans une boîte de Pétri. Désormais, les organoïdes du cerveau humain peuvent continuer à se développer dans l’environnement cérébral des animaux vivants et former de véritables connexions fonctionnelles avec le système nerveux de l’hôte. À mesure que les technologies pertinentes continuent de se développer, la mesure dans laquelle le tissu neural humain peut se développer chez les animaux et la manière dont ce système nerveux hybride doit être défini éthiquement deviendront des questions importantes auxquelles il faudra faire face dans les futures recherches en neurosciences.
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