Résumé :
Dans la lutte contre les tumeurs malignes, le cancer du poumon reste l'un des types de cancer présentant le taux de mortalité le plus élevé. Récemment, une équipe de recherche de la faculté de médecine Vagelos de l’université Columbia a publié une étude révolutionnaire dans la revue Nature Immunology. Les scientifiques ont découvert un groupe jusqu'alors inconnu de fibroblastes spéciaux autour des tumeurs du poumon qui peuvent agir comme un « parapluie protecteur » pour les tumeurs malignes et aider les cellules cancéreuses à échapper avec succès à la reconnaissance et à l'élimination par le système immunitaire de l'hôte.
Cette découverte révèle non seulement un mécanisme clé par lequel le cancer du poumon échappe à la surveillance immunitaire, mais indique également une nouvelle direction pour le développement futur de thérapies anticancéreuses ciblées.
Les fibroblastes eux-mêmes sont un type de cellule commune largement présent autour des tumeurs solides. Pendant longtemps, on a pensé qu’ils constituaient simplement une barrière physique entourant les tumeurs. Cependant, depuis cinq à dix ans, de plus en plus d'études confirment que certains fibroblastes liés à la tumeur jouent en réalité un rôle de « complice », favorisant directement la survie et la détérioration des cellules cancéreuses, et que leur niveau d'activité est étroitement lié au pronostic du patient. Les recherches universitaires antérieures sur ce type de fibroblastes liés au cancer se sont principalement concentrées sur le cancer du pancréas, mais on sait peu de choses sur leurs mécanismes de fonctionnement spécifiques dans le microenvironnement du cancer du poumon.
Olivia Ringham, auteur principal de cette étude et étudiante diplômée à l'Université de Columbia, a utilisé la technologie de séquençage du transcriptome unicellulaire pour mener une analyse détaillée de divers types de fibroblastes dans un modèle murin de cancer du poumon. Cette méthode avancée de séquençage par résolution unicellulaire peut capturer les caractéristiques d’expression génique de cellules individuelles, exploitant ainsi des sous-populations inconnues cachées dans les tissus ordinaires. L’analyse a révélé la présence d’une population spécialisée de fibroblastes exprimant le gène CHL1 dans les tissus cancéreux du poumon, alors que ces cellules étaient totalement absentes dans les tissus pulmonaires sains.
Grâce à un suivi plus approfondi et à l'observation de coupes pathologiques, les chercheurs ont élucidé le mécanisme spécifique par lequel ce groupe de fibroblastes exprimant CHL1 aide la tumeur à s'échapper. Dans des conditions physiologiques normales, les poumons humains inhalent à chaque instant une grande quantité d’antigènes environnementaux externes. Le corps doit s’appuyer sur les cellules T régulatrices pour supprimer les réponses immunitaires excessives afin d’empêcher chaque respiration d’induire une inflammation forte et destructrice. Cependant, dans les lésions du cancer du poumon, ces fibroblastes anormaux sécrètent une protéine de signalisation appelée CXCL9, qui recrute un grand nombre de cellules T régulatrices immunosuppressives au bord de la tumeur, construisant artificiellement une zone de protection immunitaire dense. Cela permet aux tumeurs d'utiliser le mécanisme de protection utilisé à l'origine pour maintenir l'équilibre physiologique des poumons, empêchant ainsi les cellules immunitaires mortelles d'attaquer les cellules cancéreuses.
Dans des expériences sur des modèles animaux, une équipe de recherche de l'Université de Columbia et des collaborateurs de l'Université de Toronto au Canada ont tenté de bloquer ce système de signalisation moléculaire. Lorsque les chercheurs ont inactivé génétiquement les voies de signalisation pertinentes, le nombre de cellules T régulatrices accumulées autour du cancer du poumon a été considérablement réduit et le système immunitaire des souris a pu retrouver sa capacité à attaquer les tumeurs du poumon. Cette expérience confirme directement que le recrutement de cellules T immunosuppressives est l'une des principales stratégies de survie utilisées par le cancer du poumon pour contourner la clairance immunitaire de l'organisme.
Plus important encore, les chercheurs ont également vérifié l'existence de ce mécanisme dans des échantillons de cancer du poumon humain. En comparant des coupes de tissus tumoraux dans la biobanque de l'Université Columbia avec les données de suivi clinique des patients correspondants, l'équipe a découvert que les patients atteints d'un cancer du poumon présentant un nombre plus élevé de fibroblastes CHL1 dans la tumeur avaient des réponses auto-immunes significativement plus faibles contre le cancer et une survie sans progression significativement inférieure.
Concernant la valeur clinique de cette découverte, Nicholas Arpaia, auteur correspondant de l'étude et professeur agrégé de microbiologie et d'immunologie à l'Université de Columbia, a souligné que ce mécanisme offre deux voies d'intervention potentielles pour le traitement du cancer du poumon : une idée consiste à cibler directement les lymphocytes T régulateurs recrutés par les fibroblastes, levant ainsi le frein immunitaire ; une autre idée, plus précise, consiste à cibler directement CHL1. Intervenir sur les fibroblastes eux-mêmes ou sur leurs voies de signalisation, étant donné que ces cellules ne sont pas présentes dans les tissus pulmonaires sains, leur ciblage devrait minimiser les dommages aux tissus normaux. L'équipe de recherche a déclaré que les travaux futurs se concentreront sur la clarification de l'origine et des déclencheurs de différenciation de ce type de fibroblastes anormaux, en s'efforçant de bloquer leur processus de formation à un stade plus précoce et en explorant des options d'immunothérapie plus prometteuses pour vaincre le cancer du poumon.
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