Résumé :
Les scientifiques explorent une nouvelle stratégie prometteuse contre le paludisme : la réutilisation de médicaments et de leurs dérivés initialement développés pour le traitement du cancer afin de s'attaquer au parasite du paludisme. Des chercheurs de l'Université de São Paulo au Brésil ont récemment découvert qu'un groupe de composés dérivés de médicaments antitumoraux peuvent tuer simultanément Plasmodium falciparum à différentes étapes de son cycle de vie dans des conditions de laboratoire, y compris à la fois le stade sanguin qui provoque les symptômes chez les patients et le stade gamétocytaire responsable de la transmission aux moustiques.
L'importance de cette étude est que les traitements antipaludiques à l'échelle mondiale sont actuellement confrontés à un problème de plus en plus grave de résistance aux médicaments. Plasmodium falciparum est l'un des principaux agents pathogènes responsables du paludisme grave et de la plupart des décès dus au paludisme chez l'homme. La résistance aux médicaments traditionnels tels que la chloroquine est apparue depuis longtemps, et la résistance aux thérapies combinées à base d’artémisinine, qui constituent le cœur du traitement actuel, s’est également répandue. Par conséquent, la recherche de médicaments antipaludiques dotés de nouveaux mécanismes d’action est devenue un objectif de recherche.
L'agent pathogène du paludisme n'est pas un micro-organisme à structure fixe, mais son cycle de vie change constamment entre le corps humain et celui des moustiques. Après avoir infecté le corps humain, les parasites du paludisme pénètrent dans les globules rouges et se reproduisent en grand nombre. Cette étape amènera le patient à ressentir des symptômes typiques tels que de la fièvre et des frissons périodiques. Par la suite, une partie du parasite Plasmodium se transforme en gamétocytes. Lorsque le sang transportant ces gamétocytes est aspiré par un moustique, le parasite peut continuer à se développer à l’intérieur du moustique et se transmettre aux autres lors de la prochaine piqûre.
Ainsi, un médicament qui s'attaque à la fois au stade provoquant la maladie et au stade responsable de la transmission dans l'organisme pourrait théoriquement non seulement traiter les patients déjà infectés, mais également réduire la propagation du paludisme dans la population.
Cette fois, une équipe de recherche de l'École de Pharmacie de l'Université de São Paulo a cherché une avancée majeure dans le mécanisme d'action des médicaments anticancéreux. Ils ont choisi un médicament antitumoral comme structure de base, ont ensuite synthétisé 14 composés apparentés et les ont testés sur des parasites Plasmodium falciparum cultivés en laboratoire.
Les résultats ont montré que certains des composés étaient efficaces pour tuer le parasite Plasmodium à reproduction asexuée. C’est le stade où les parasites Plasmodium se multiplient rapidement dans les globules rouges humains et provoquent des symptômes de maladie. Par conséquent, l’activité contre ce stade signifie que ces composés ont le potentiel d’être développés davantage en tant que thérapeutiques.
Ce qui est encore plus remarquable, c'est que ces composés ont également un effet sur les gamétocytes. Les gamétocytes ne provoquent pas directement les symptômes classiques comme le font les parasites asexués Plasmodium présents dans les globules rouges, mais ils constituent une étape critique dans la transmission du Plasmodium de l'homme aux moustiques. Si le médicament peut éliminer les gamétocytes du corps du patient, il peut réduire la probabilité que les moustiques contractent une infection après s'être nourris de sang, réduisant ainsi la transmission de la maladie.
La raison pour laquelle les chercheurs ont pensé à utiliser des médicaments anticancéreux est que, bien que les cellules cancéreuses et les parasites du paludisme soient des types d'organismes complètement différents, ils ont tous deux une caractéristique commune en matière de recherche sur les médicaments : ils sont tous deux fortement dépendants de protéines kinases spécifiques.
Les protéines kinases sont un type d'enzyme responsable de la régulation des activités protéiques dans les cellules et sont impliquées dans la division cellulaire, la croissance, le métabolisme et un grand nombre d'autres activités vitales. Étant donné que les cellules cancéreuses ont généralement des capacités de prolifération anormalement fortes, les protéines kinases constituent depuis longtemps une cible importante pour le développement de médicaments anticancéreux. Un grand nombre d’inhibiteurs de kinases sont entrés en pratique clinique pour le traitement de différents types de cancer.
Plasmodium possède également un grand nombre de protéines kinases essentielles à sa propre survie. Les chercheurs ont donc eu une idée : si un médicament anticancéreux peut inhiber certaines kinases, il pourrait alors être repensé pour cibler les kinases du parasite du paludisme.
En fait, cette direction de recherche a accumulé pas mal de recherches fondamentales. Les scientifiques ont déjà découvert que certains médicaments anticancéreux, notamment les inhibiteurs de mTOR, peuvent interférer avec la protéine kinase du parasite du paludisme. Par exemple, le médicament anticancéreux sapanisertib a montré une activité antipaludique lors d'expérimentations animales, et des études sur ses dérivés ont également montré une activité contre des kinases importantes telles que Plasmodium PI4Kβ et PKG.
Une autre étude a révélé qu'un composé initialement conçu pour les protéines kinases humaines peut inhiber efficacement Plasmodium falciparum et peut agir en interférant avec le processus de détoxification de l'hème produit après que Plasmodium a digéré l'hémoglobine des globules rouges. Cela montre que la « réutilisation de médicaments anticancéreux » n'est pas seulement une idée théorique, mais qu'elle constitue une orientation en constante expansion dans la recherche et le développement de médicaments.
Cependant, ces dernières recherches de l’Université de São Paulo en sont encore à leurs débuts. La limite la plus critique est que les chercheurs ont uniquement mené des expériences dans un environnement de culture in vitro et n'ont pas prouvé que les composés pouvaient traiter de manière sûre et efficace les personnes infectées par le paludisme.
Cette distinction est très importante. Les médicaments anticancéreux sont généralement conçus pour attaquer les cellules tumorales à prolifération rapide dans le corps humain. Leurs effets pharmacologiques sont donc souvent relativement puissants et peuvent également affecter les cellules humaines normales. Même si un composé est capable de tuer les parasites du paludisme dans une boîte de Pétri, il doit être démontré qu'il peut atteindre le parasite en concentrations suffisantes dans le corps humain sans être toxique de manière inacceptable pour l'homme.
Les chercheurs ont observé des signes encourageants dans leurs expériences. Certains composés maintiennent une activité anti-Plasmodium tout en réduisant leur toxicité pour les cellules humaines. Cela signifie qu’en optimisant davantage la structure moléculaire, il pourrait être possible d’améliorer la sélectivité du médicament contre Plasmodium, le rendant ainsi plus susceptible d’attaquer les parasites plutôt que les cellules humaines.
Cependant, il n'est pas encore possible de juger si ces composés sont réellement sûrs. Les expériences cellulaires in vitro ne peuvent fournir qu’une base de dépistage précoce. Des expériences sur des animaux et des essais cliniques ultérieurs sur des humains sont finalement nécessaires pour déterminer leur toxicité, leur pharmacocinétique, leur dose efficace et leur effet thérapeutique réel.
Un autre point fort de cette étude est l'effet potentiel « en plusieurs étapes ». Si un médicament peut agir à la fois sur le stade asexué et sur le stade gamétocytaire de Plasmodium, il peut avoir la double fonction de traiter et de bloquer la transmission. De plus, si l’on pouvait concevoir à l’avenir des médicaments agissant simultanément sur plusieurs cibles clés de Plasmodium, cela pourrait également réduire le risque que le parasite développe une résistance aux médicaments par le biais d’une seule mutation.
Cependant, les effets multi-cibles signifient également que le développement de médicaments doit être plus prudent, car le corps humain possède également un grand nombre de protéines kinases. Les médicaments anticancéreux fonctionnent en grande partie parce qu’ils peuvent interférer puissamment avec les voies de signalisation cellulaire. Par conséquent, comment faire en sorte que les nouveaux composés antipaludiques agissent préférentiellement sur les parasites du paludisme plutôt que sur les humains est un problème qui doit être résolu dans le futur processus d’optimisation des médicaments.
À l'heure actuelle, il est plus approprié de considérer cette recherche comme une nouvelle voie de développement de médicaments, plutôt que comme l'émergence d'un « médicament anticancéreux » pouvant être directement utilisé pour traiter le paludisme. Ce qui est vraiment précieux, c'est qu'au lieu de repartir de zéro pour trouver des molécules chimiques totalement inconnues, les scientifiques peuvent utiliser la richesse des informations composées et structurelles accumulées au cours de décennies de développement de médicaments anticancéreux pour trouver des médicaments candidats qui ciblent les processus biologiques clés du parasite du paludisme.
Si des expérimentations animales et des études cliniques ultérieures peuvent prouver que certains de ces composés ont une bonne sécurité et des effets antipaludiques, alors cette voie « réutilisation des médicaments + optimisation moléculaire » devrait raccourcir le temps nécessaire aux nouveaux médicaments antipaludiques pour passer de la découverte en laboratoire à la pratique clinique. Face à l’évolution continue de la résistance des parasites du paludisme aux médicaments, cette stratégie consistant à utiliser les résultats de la recherche et du développement de médicaments contre d’autres maladies pour trouver de nouvelles armes pourrait également devenir un complément important au développement de médicaments antipaludiques à l’avenir.
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