Retour sur les bases scientifiques de la technologie ARNm

Le prix Nobel de physiologie ou médecine de cette année a été décerné à la technologie de modification de la base de l’ARNm qui est cruciale pour le nouveau vaccin à ARNm contre le coronavirus. En fait, depuis 2021, de fortes demandes ont été lancées pour que des prix soient décernés à la technologie de l’ARNm. Pourtant, « l’accident » n’a pas été donné en 2021, qui est l’année la plus populaire auprès du public. C'était aussi un "accident" cette année-là, qui nous a permis de voir rapidement un grand nombre d'articles d'analyse de haute qualité après le prix de la technologie ARNm. Cet article a été rédigé après que la technologie de l’ARNm n’a pas remporté le prix en 2021, et une partie du contenu a été légèrement modifiée pour se conformer aux changements des deux dernières années.

On peut voir que les avancées scientifiques telles que les vaccins à ARNm ou la technologie de l'ARNm ne sont pas l'œuvre d'une ou deux personnes, ni une simple science et technologie, mais la réalisation finale de nombreuses avancées scientifiques liées entre elles. Il existe aujourd’hui de nombreuses excellentes plateformes technologiques en matière de vaccins, qui sont le résultat d’innombrables avancées scientifiques et technologiques subtiles accumulées au fil des années. La plupart de ces avancées ne figureront jamais dans des débats tels que celui du prix Nobel, mais elles ont apporté des contributions substantielles très importantes à l’ensemble de la société humaine.

Le 29 septembre 2020, heure locale, à Philadelphie, aux États-Unis, la scientifique hongroise Katalin Karikó (à droite) et le scientifique américain Drew Weissman (à gauche) ont pris une photo de groupe à l'Université de Pennsylvanie. Ils ont remporté le prix Nobel 2023 de physiologie ou médecine. Carte de données visuelle de la Chine

Cette fois, c’est l’ARNm qui a remporté le prix. Pour être précis, la technologie de modification de l’ARNm pourrait gagner.Cette technologie est un élément important des vaccins à ARNm actuels.Cependant, les vaccins à ARNm et la technologie de l’ARNm qui utilise l’ARNm pour exprimer une certaine protéine s’appuient sur de multiples fondements scientifiques pour devenir une réalité. Depuis le lancement du vaccin à ARNm contre la COVID-19, de fausses nouvelles sont apparues de temps en temps selon lesquelles le vaccin à ARNm modifierait les gènes, ou que l'inventeur du vaccin à ARNm avait déclaré que la technologie était dangereuse. Si vous examinez les bases scientifiques des vaccins à ARNm, vous constaterez que celles-ci n’ont aucun sens.

Base théorique de la technologie de l'ARNm

La base des vaccins à ARNm est le concept d’expression d’un gène par l’introduction artificielle d’ARNm. Ceci est basé sur la compréhension humaine du dogme central. Le dogme central décrit la direction du matériel génétique. Pour le corps humain, l’information génétique se trouve dans l’ADN. Par exemple, de nombreuses personnes sont très préoccupées par le collagène présent dans la peau. Les informations structurelles du collagène sont toutes codées dans l’ADN, et le codage dans l’ADN ne passe pas directement aux protéines, mais passe par l’ARN. L’ARN, « l’intermédiaire », comporte également plusieurs parties. Parmi eux, l’ARNm transporte l’information génétique dans l’ADN, et l’ARNt et l’ARNr sont responsables de la fabrication de l’ARN et des protéines. C'est l'équivalent de l'ARNm transmettant des informations, et les autres sont responsables de tâches spécifiques.

Maintenant que nous avons un dogme central sur la destination du matériel génétique, imaginez que nous puissions exprimer une protéine en introduisant de l’ADN ou de l’ARN.Par exemple, certaines publicités médicales de beauté parlent d’injection de collagène. Si vous considérez le dogme central, vous pouvez introduire de l'ADN et de l'ARN avec des gènes de collagène dans les cellules, puis laisser les cellules utiliser le code génétique introduit comme modèle pour produire du collagène. Semblable à la différence entre apprendre à un homme à pêcher et lui donner un poisson.

L’expression de gènes via l’ARNm constitue la base conceptuelle des vaccins à ARNm. L'idée est géniale. Pourquoi? Car bien que l’ADN soit utilisé comme vecteur pour exprimer des gènes étrangers, il a été largement utilisé, comme la production d’insuline, et les cultures génétiquement modifiées, l’un des piliers de l’agriculture moderne. Mais dans certains cas, l’utilisation de l’ARNm pour exprimer des gènes présente des avantages par rapport à l’introduction de l’ADN.

Par exemple, utiliser l’ADN comme support pour exprimer un gène dans le corps humain est beaucoup plus compliqué. Il n’y a souvent pas d’équilibre entre l’expression à long terme et à court terme. Tout comme la thérapie génique, on espère théoriquement qu'une fois pour toutes, le gène responsable de la maladie pourra être directement « réparé » et que le problème pourra être résolu de manière permanente une fois pour toutes. Mais c'est en réalité beaucoup plus compliqué. Contrairement à ce que certains imaginent, les personnes qui consomment des aliments génétiquement modifiés deviendront également génétiquement modifiées. Le corps humain n’absorbera pas directement les fragments d’ADN. Il doit trouver un véhicule de transport permettant aux cellules humaines d’accepter l’ADN étranger. Les vecteurs viraux sont désormais principalement utilisés. Cela implique encore une fois la sécurité du transporteur lui-même. Bref, c'est extrêmement compliqué. Le résultat final est que parfois on veut s'en débarrasser une fois pour toutes, mais après l'introduction de gènes étrangers, l'expression de gènes étrangers deviendra de moins en moins importante avec le temps. Mais à d’autres moments, les porteurs transportant l’ADN peuvent causer des problèmes à long terme, comme courir vers des endroits où ils ne devraient pas aller, et aller dans le mauvais sens du génome humain est très dangereux et, dans des cas extrêmes, peut conduire au cancer cellulaire.

En revanche, l’ARNm fonctionne dans le cytoplasme. Contrairement à l’ADN, qui se déplace jusqu’au noyau, il se situe dans la partie externe de la cellule. Il n'y a aucun risque d'altérer le génome humain et le « chemin » de transport vers la cellule est plus court.De plus, l’ARNm lui-même est instable et, dans certains scénarios, il évite le risque de « longues nuits et de nombreux rêves ».

En bref, premièrement, l’introduction de l’utilisation de l’ARNm pour exprimer des gènes étrangers repose sur une base théorique génétique et est théoriquement réalisable. Deuxièmement, utiliser l’ARNm pour exprimer des gènes présente des avantages dans certaines situations et il existe en réalité une demande.

Dilemmes et avancées

C’est théoriquement possible, et il existe une demande dans la réalité, mais ce n’est pas nécessairement possible de le faire dans la réalité. Il en va de même pour la technologie de l’ARNm.Lorsque les scientifiques tentent d’utiliser l’ARNm pour introduire des gènes, le problème qu’ils ne parviennent pas à résoudre est que l’ARN lui-même est très immunogène.

Cela est également conforme aux lois de la nature : trop de virus ont l’ARN comme génome, et le système immunitaire a longtemps été très attentif à l’ARN au cours de sa longue évolution. Bien que les cellules humaines utilisent l'ARNm pour exprimer des gènes, si elles rencontrent des molécules d'ARN libres, la première réaction du corps humain est que ce type est un virus et doit être éliminé immédiatement. Lorsqu’un ARNm exogène est introduit chez des animaux ou des humains, une forte réponse immunitaire brise directement les molécules d’ARNm en morceaux. Au final, non seulement le gène n’a pas été exprimé, mais la forte réponse immunitaire a également provoqué de graves effets secondaires.

L’immunogénicité d’une forte stimulation du système immunitaire fait ici référence à la stimulation du système immunitaire inné. De nos jours, l'immunogénicité des vaccins à ARNm est également très bonne, mais ils peuvent passer avec succès à l'étape suivante après avoir correctement stimulant le système immunitaire inné, qui consiste à stimuler le système immunitaire acquis tel que les anticorps pour former une bonne mémoire immunitaire. Dans le passé, l’immunogénicité de l’ARNm ne touchait même pas la porte de l’immunité acquise, ce qui provoquait directement la réaction excessive de l’immunité innée. Si l’on passe à la situation du nouveau vaccin contre le coronavirus, cela équivaut à avoir une forte fièvre qui ne disparaît pas après avoir pris le vaccin. Les derniers anticorps ne se sont pas formés et le vaccin a été dégradé.

Pour cette raison, l’application de la technologie de l’ARNm stagne depuis longtemps et est considérée comme désespérée par de nombreux scientifiques. Cette suspicion n'est pas déraisonnable, car le problème que la technologie de l'ARNm veut résoudre est de savoir comment tromper le système immunitaire humain, et sa tromperie n'est pas seulement un petit vol, mais essentiellement un niveau de tricherie.

Un nouveau coronavirus a rendu les poules et les chiens agités. Les humains et même les animaux ont survécu après des batailles constantes contre de nombreux virus au cours de l’histoire de l’évolution. Dans ce processus de lutte, les humains et les animaux peuvent essentiellement compter sur leur système immunitaire.Dans la nature, il n’existe qu’une seule possibilité de molécules d’ARNm libres : un virus.Le système immunitaire a donc évolué sur des millions d’années. Lorsqu’il voit une molécule d’ARN errer dans le corps humain, il doit immédiatement l’identifier et l’éliminer. Dans de telles circonstances, il est effectivement illusoire de dire que nous devons tromper le système immunitaire humain et libérer des molécules artificielles d’ARNm.

C’est également dans ce contexte que l’émergence de la technologie de modification de l’ARN est devenue la clé de la réalisation de la technologie de l’ARN dans son ensemble.Cette technologie de modification de l’ARN a été développée par Katalin Karikó et Drew Weissman, deux scientifiques lauréats du prix Nobel de physiologie en 2023. Depuis le succès du nouveau vaccin à ARNm contre le coronavirus, de très nombreuses voix ont été réclamées pour que le prix Nobel leur soit attribué.

Parmi eux, l’expérience de Karikó a été pleine de rebondissements, notamment le fait d’être rejeté lors d’une demande de fonds et de presque perdre son emploi. Parce que celles-ci semblent désormais très légendaires, elles ont été exagérées et rapportées par de nombreux médias. Cependant, ces rapports ont quelque peu négligé que derrière ses échecs correspondaient en réalité les difficultés de la technologie de l’ARNm elle-même. Prenons comme exemple les demandes de fonds pour la recherche scientifique. À cette époque, certains scientifiques essayaient déjà d'utiliser l'ARNm comme support pour exprimer des gènes, puis d'utiliser cette méthode d'expression de gènes pour administrer des médicaments. Mais comme mentionné précédemment, le corps humain n’attrape pas froid. Si vous en envoyez un, j'en couperai un. Les évaluateurs de fonds se demanderont naturellement si de tels projets ne constituent pas des efforts inutiles.

En même temps, en tant que scientifique, Karikó ne dit pas que tout le monde est ivre et que je suis seul. Elle ne se contente pas de répéter la synthèse et la délivrance précédentes d’ARNm, pensant que cela réussira. Elle s’est clairement rendu compte qu’il y avait des problèmes avec la méthode précédente. Si la forte immunogénicité de l’ARNm n’était pas résolue, il serait impossible d’introduire des gènes étrangers à l’aide de l’ARNm. Elle et Drew Weissman ont donc collaboré à des recherches sur la technologie de délivrance d’ARNm et se sont rapidement tournés vers la manière de réduire les propriétés immunostimulatrices des molécules d’ARNm. En 2005, ils ont découvert que si l’U de l’ARNm, qui est l’uracile, est chimiquement modifié en pseudouracile, la molécule d’ARNm ne stimule plus fortement les cellules immunitaires.

Cette découverte est la modification de l’ARNm, une technologie utilisée par les nouveaux vaccins contre le coronavirus de Moderna et BioNTech. Dans le passé, tout le monde ne croyait pas à la nécessité de modifier l’ARNm. Par exemple, une autre entreprise allemande, CureVac, pensait que ce problème pourrait être résolu en réduisant le nombre d’uraciles. TranslateBio, acquis par Sanofi, a optimisé d'autres structures d'ARNm (coiffage). Ils pensaient tous que cela pourrait résoudre le problème de l’immunogénicité de l’ARNm. Bien entendu, au moins l’utilisation réussie et à grande échelle des vaccins à ARNm prouve que la modification de l’ARNm est efficace et réalisable et qu’elle est devenue la norme dans l’administration de médicaments à ARNm.

En plus de résoudre le problème de l’immunogénicité, le succès de la technologie de l’ARNm repose également sur de nombreuses autres avancées scientifiques.Par exemple, comment administrer efficacement des molécules d’ARNm dans le corps humain. Importer directement des molécules d’ARNm dans le corps humain sera très inefficace. S’il n’est pas absorbé par les cellules humaines, il ne sera pas efficace. Cela implique une percée dans la technologie d’emballage des liposomes, qui utilise des molécules lipidiques pour envelopper des molécules d’ARNm afin de former des particules de taille nanométrique. Certaines théories du complot vaccinal sur Internet utilisent le mot nano pour faire tout un plat. En fait, le nano n’est qu’un ordre de grandeur.

Avec la modification de l’ARNm et les porteurs de nanolipides, le développement de vaccins à ARNm ne se déroule pas sans heurts. BioNTech et Moderna ne se sont pas concentrés auparavant sur le développement de vaccins, mais ont utilisé la technologie de l’ARNm pour administrer des médicaments contre d’autres maladies, sans faire de grandes avancées. Même pour les vaccins, Moderna fabriquait des vaccins contre la grippe à large spectre, mais la réponse immunitaire chez l’homme était inférieure aux résultats obtenus dans les modèles animaux et les progrès ont ralenti. Cette percée dans le nouveau vaccin contre le coronavirus est également étroitement liée aux caractéristiques du nouveau coronavirus lui-même et aux avancées dans la conception de vaccins ces dernières années.

Conclusion

Il convient également de noter qu’en plus des vaccins à ARNm, les nouveaux vaccins à adénovirus contre le coronavirus et les vaccins à protéines recombinantes ont également une bonne efficacité.Cela montre qu’il existe aujourd’hui de nombreuses excellentes plates-formes technologiques en matière de vaccins, ce qui est également le résultat d’innombrables avancées scientifiques et technologiques subtiles accumulées au fil des ans. La plupart de ces avancées ne figureront jamais dans des débats tels que celui du prix Nobel, mais elles ont apporté des contributions substantielles très importantes à l’ensemble de la société humaine.

L'auteur, Zhou Yebin, est titulaire d'un doctorat en génétique de l'Université d'Alabama à Birmingham. Il est engagé depuis longtemps dans la recherche en immunologie et est actuellement engagé dans la recherche et le développement de nouveaux médicaments dans une société pharmaceutique. Cet article a été publié pour la première fois sur le compte public WeChat du « Jardin scientifique populaire d'un chien biologique ».