Une nouvelle étude est la première à résoudre le débat sur la manière dont une protéine mutée présente dans la moitié des cancers humains stimule la croissance tumorale. Cette découverte permet non seulement de repenser la manière dont le cancer est traité, mais pourrait également conduire à de nouveaux traitements améliorés. Normalement, le gène TP53 fournit des instructions pour fabriquer la protéine p53, qui joue un rôle clé dans la réparation ou, si la réparation ne peut être effectuée, dans la destruction de l'ADN cellulaire endommagé. C'est un suppresseur de tumeur qui régule la division cellulaire et empêche les cellules de proliférer trop rapidement ou de manière incontrôlée.
Les mutations p53 sont présentes dans la moitié des cancers humains et peuvent être déclenchées par des facteurs environnementaux (tels que l’exposition aux rayons ultraviolets) ou des facteurs génétiques. Cependant, les opinions diffèrent quant à savoir si les mutations entraînent une perte ou un gain de la fonction p53. La perte de fonction signifie que la protéine ne peut pas réguler la réponse cellulaire, empêchant ainsi le développement et la croissance de la tumeur, tandis que le gain de fonction donne lieu à une protéine super puissante qui aide les cellules cancéreuses à survivre et à proliférer.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Walter Eliza Hall Institute (WEHI) d'Australie, en collaboration avec l'Université de Trente en Italie, résolvent ce débat, découvrant pour la première fois quelles caractéristiques de la protéine mutante p53 sont essentielles à la croissance du cancer.
Gemma Kelly, auteure co-correspondante de l'étude, a déclaré : « Si l'on considère tous les cancers chez l'homme, les mutations p53 sont présentes dans environ 50 % des cancers. Certains cancers, tels que le cancer du pancréas, du poumon et du sein, présentent souvent des défauts dans ces protéines.
Les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR/Cas9 pour inactiver génétiquement 12 gènes TP53 mutants différents, qui produiraient une activité de gain de fonction dans les lignées de cellules cancéreuses humaines. Ils ont constaté que l’élimination du mutant p53 n’avait aucun effet sur la survie ou la prolifération des lignées de cellules cancéreuses testées in vitro. Cela n’a pas non plus affecté le contenu ou l’activité des mitochondries, ni les niveaux intracellulaires d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) ; une augmentation du métabolisme cellulaire et des niveaux élevés de ROS intracellulaires sont les caractéristiques du cancer.
Il a été rapporté que les effets de gain de fonction de p53 muté aident les cellules cancéreuses à s'adapter à des stress tels que le manque de nutrition ou à devenir résistantes aux médicaments anticancéreux. Lorsque les chercheurs ont privé de nutriments les cellules déficientes en TP53 et les ont exposées à divers médicaments de chimiothérapie, ils ont observé que l’expression continue du mutant p53 n’était pas nécessaire pour que les cellules cancéreuses s’adaptent.
Les souris immunodéficientes sont considérées comme le modèle de référence pour étudier la croissance des tumeurs humaines. Après avoir xénogreffé des lignées cellulaires cancéreuses humaines et murines et des tissus organiques dérivés du cancer du côlon chez des souris immunodéficientes, ils ont découvert que l'élimination de p53 muté n'affectait pas la croissance tumorale ou les métastases. De plus, dans les modèles précliniques, la restauration de la fonction normale perdue après des mutations de la protéine p53 a réduit la croissance du cancer.
"Notre étude fournit la première preuve que c'est réellement la perte de fonction qui affecte la croissance du cancer", a déclaré Kelly. "Nous n'avons trouvé aucune preuve que le gain de fonction contribue à la croissance du cancer."
Pour élargir la portée de leur étude, les chercheurs ont extrait les données de la Cancer Dependence Map (DepMap), un projet en cours visant à identifier les gènes liés au cancer, et ont examiné les effets de la suppression du mutant TP53 sur la croissance et la survie de 391 types différents de lignées cellulaires cancéreuses humaines. Les résultats ont montré « sans équivoque » que la suppression du mutant TP53 n’affectait la croissance d’aucune lignée de cellules cancéreuses.
Wang Zilu, le premier auteur de l'étude, a déclaré : « Avec ces outils, je peux évaluer 157 mutations différentes de p53. Les mutations que j'ai étudiées représentent essentiellement au moins 90 % des cancers humains présentant des défauts de p53, ce qui fournira des informations cruciales pour le développement de nouvelles stratégies anticancéreuses.
Les chercheurs affirment que leur découverte pourrait éviter que des centaines de millions de dollars ne soient gaspillés dans le développement de médicaments inefficaces.
Andreas Strasser, un autre auteur correspondant de l'étude, a déclaré : « Des recherches sont actuellement en cours pour trouver les premiers traitements ciblant les traits de gain de fonction. Nos résultats indiquent que cette approche thérapeutique n'a plus de valeur et que l'accent doit être mis sur la restauration de la fonction perdue de la protéine mutante et de la capacité normale de suppression des tumeurs. »
L'étude a été publiée dans la revue Cancer Discovery.