Les chercheurs ont découvert que le démontage de l'éditeur de gènes utilisé dans la technologie CRISPR traditionnelle peut créer un outil plus précis qui peut être activé et désactivé, avec un risque beaucoup plus faible de provoquer des mutations involontaires du génome. Ils affirment que leur nouvel outil a le potentiel de corriger environ la moitié de toutes les mutations pathogènes.

CRISPR fait partie des termes scientifiques entrés dans le vocabulaire quotidien. Cet outil d’édition génétique est sans doute l’une des plus grandes découvertes du 21e siècle, révolutionnant la recherche et le traitement des maladies génétiques et non génétiques. Mais le principal risque associé à la technologie CRISPR est « l’édition hors cible », c’est-à-dire l’apparition de modifications inattendues, inutiles, voire défavorables, dans le génome autre que le site cible.

Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université Rice ont développé un nouvel outil d'édition génétique basé sur la technologie CRISPR qui est plus précis et réduit considérablement la possibilité d'édition hors cible.

"Notre équipe a entrepris de développer une version améliorée de l'outil d'édition génétique qui pourrait être activée ou désactivée selon les besoins, offrant ainsi une sécurité et une précision inégalées", a déclaré Hongzhi Zeng, le premier auteur de l'étude. "Un tel outil a le potentiel de corriger près de la moitié des mutations ponctuelles pathogènes dans notre génome. Cependant, les éditeurs actuels de bases d'adénine sont dans un état constamment activé, ce qui peut entraîner des modifications génomiques indésirables tout en apportant les corrections souhaitées dans le génome hôte."

L’ADN est constitué de deux brins connectés qui s’enroulent l’un autour de l’autre pour former une double hélice qui ressemble à une échelle torsadée. Les « échelons » de l'échelle sont constitués de paires de bases, qui sont deux bases nucléotidiques complémentaires maintenues ensemble par des liaisons hydrogène : l'adénine (A) s'associe à la thymine (T) et la cytosine (C) s'associe à la guanine (G).

Les mutations de paires de bases, également connues sous le nom de « mutations ponctuelles », sont responsables de milliers de maladies. CRISPR traditionnel utilise un éditeur de base d'adénine (ABE) ou un éditeur de base de cytosine (CBE) pour créer des mutations ponctuelles sur le site souhaité. Ici, les chercheurs ont utilisé ABE et l'ont modifié.

Ils ont séparé l'ABE en deux protéines distinctes, qui sont restées inactives jusqu'à ce que la molécule de sirolimus soit ajoutée. Le sirolimus, également connu sous le nom de rapamycine, est un médicament doté de propriétés antitumorales et immunosuppressives utilisé pour prévenir le rejet lors des transplantations d'organes et pour traiter certains types de cancer.

"Lorsque cette petite molécule est introduite, deux segments inactifs indépendants de l'éditeur de base adénine sont collés ensemble et deviennent actifs", a déclaré Zeng. "Lorsque le corps métabolise la rapamycine, ces deux fragments se séparent, rendant le système inactif."

Les chercheurs ont découvert qu’en plus de rester actif pendant une période de temps plus courte que l’ABE d’origine intact, leur nouvel outil d’édition génétique fractionné présentait d’autres avantages.

"Par rapport à l'éditeur [de base] complet, notre version réduit les modifications hors cible de plus de 70 % et améliore la précision des modifications sur cible", a déclaré Zeng.

Ils ont testé leur approche en ciblant le gène PCSK9 dans le foie de souris. Le gène PCSK9 produit une protéine qui aide à réguler le taux de cholestérol dans le sang et a donc des implications thérapeutiques pour l'homme. Ils ont emballé l'ABE divisé activé par la rapamycine dans un vecteur de virus adéno-associé (AAV) et ont découvert qu'il pouvait convertir une seule paire de bases AgirT sur le gène en une paire de bases GgC. Cette conversion est particulièrement utile car les mutations de la paire de bases GQuantityC en Aweight représentent près de 50 % des mutations ponctuelles associées aux maladies génétiques humaines.

"Nous espérons voir nos outils d'édition du génome divisé éventuellement être appliqués pour résoudre les problèmes liés à la santé humaine avec une plus grande précision", a déclaré Gao Xue, l'auteur correspondant de l'étude.

La recherche a été publiée dans la revue Nature Communications.