Résumé :
Une thérapie expérimentale d'édition de gènes CRISPR-Cas9 a montré des effets hypolipidémiants intéressants lors d'un premier essai clinique chez l'homme. Les chercheurs ont découvert que les patients présentaient une diminution significative des taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et de triglycérides après avoir reçu une seule perfusion, et que les effets duraient au moins 12 mois. Parmi les patients ayant reçu la dose de traitement la plus élevée, le LDL-C a été réduit de 52,5 % et les triglycérides ont été réduits de 47,8 % après un an par rapport à avant le traitement.
La thérapie expérimentale, appelée CTX310, a été développée par CRISPR Therapeutics et est destinée aux personnes dont le cholestérol et les autres lipides sanguins ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate, même avec les traitements médicamenteux existants. Contrairement aux traitements hypolipidémiants traditionnels qui nécessitent une médication à long terme, le CTX310 est conçu pour modifier fondamentalement la façon dont le foie régule les lipides sanguins grâce à une seule modification génétique, afin que l'effet hypolipidémiant puisse être maintenu pendant une longue période.
Le gène cible ciblé par CTX310 est ANGPTL3. Ce gène est impliqué dans la régulation du métabolisme des lipides humains et la protéine qu’il produit affecte les taux de cholestérol sanguin et de triglycérides. Les chercheurs espèrent qu’en désactivant ANGPTL3 dans les cellules hépatiques, ces lipides sanguins nocifs pourront être maintenus à des niveaux inférieurs sur le long terme.
CTX310 utilise le système CRISPR-Cas9 pour y parvenir. CRISPR-Cas9 peut couper et modifier des régions spécifiques de l'ADN. Dans la conception du CTX310, l'outil d'édition génétique est délivré au foie pour désactiver le gène ANGPTL3 dans les cellules hépatiques. Étant donné que le foie est un organe important du corps humain pour la régulation des lipides sanguins, seule la modification d’une partie de ses cellules peut produire des effets hypolipidémiants systémiques durables.
Au total, 15 patients ont participé à cet essai clinique de phase I, qui constitue la première fois que le CTX310 est testé sur des humains. Les sujets ont reçu une perfusion intraveineuse à des doses de 0,1, 0,3, 0,6 et 0,8 mg par kilogramme de poids corporel. Les patients doivent également recevoir un prétraitement avec des corticostéroïdes et des antihistaminiques avant de recevoir CTX310 afin de réduire les risques associés à la perfusion et à la réponse immunitaire.
Les chercheurs ont continué à mesurer les taux d'ANGPTL3, de cholestérol LDL et de triglycérides des patients après le traitement. Les premiers résultats publiés précédemment ont montré que les lipides sanguins du patient avaient chuté de manière significative après deux mois de traitement, et les données publiées cette fois se concentrent sur la réponse à une question plus critique : combien de temps l'effet hypolipidémiant de cette modification génétique peut-il durer ?
Les résultats ont montré que l'effet hypolipidémiant a persisté tout au long de la période de suivi de 12 mois, et des réductions soutenues ont été observées dans tous les groupes de dose. Dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée, le LDL-C était toujours inférieur de 52,5 % aux niveaux de base après un an de traitement, et les triglycérides étaient inférieurs de 47,8 %.
Cela signifie qu'après qu'un patient a reçu un traitement, le « mauvais cholestérol » dans son sang un an plus tard n'est encore qu'environ la moitié de ce qu'il était avant le traitement. Pour les personnes qui ont besoin de contrôler à long terme leur taux de cholestérol élevé, si cet effet peut être vérifié dans des essais cliniques plus vastes, un traitement unique d’édition génétique pourrait théoriquement changer le modèle des traitements hypolipidémiants traditionnels qui nécessitent une médication continue à long terme.
La persistance de cet effet est particulièrement préoccupante car l'édition génétique est fondamentalement différente des médicaments ordinaires, ont indiqué les chercheurs. Les médicaments traditionnels nécessitent généralement une administration continue pour maintenir leur efficacité, tandis que le CTX310 vise à arrêter définitivement ANGPTL3 au niveau de l'ADN des cellules hépatiques. Par conséquent, tant que les cellules hépatiques modifiées continuent d’exister et maintiennent l’état correspondant, l’effet hypolipidémiant peut théoriquement continuer à se produire.
Cependant, les essais actuels sont encore très limités. Les données de 15 patients peuvent être utilisées pour juger si le CTX310 mérite une étude plus approfondie, mais elles sont loin d'être suffisantes pour prouver que cette thérapie est sûre et efficace, et encore moins si elle peut remplacer les statines ou d'autres traitements hypolipidémiants matures à l'avenir.
La sécurité est également l'un des indicateurs d'observation les plus importants de cette étude. Les chercheurs n'ont trouvé aucun événement indésirable grave lié au traitement par CTX310 au cours de la période de suivi de 12 mois. L'équipe de recherche estime que les résultats actuels sont encourageants, mais en raison de la taille très limitée de l'échantillon, des essais cliniques plus vastes restent une étape nécessaire pour évaluer la sécurité du traitement.
La thérapie d'édition génique présente également un problème important qui est différent des médicaments ordinaires, à savoir que l'effet thérapeutique peut être à long terme, voire permanent. Une fois l’ADN modifié, les effets du traitement ne peuvent pas être perdus immédiatement par un simple arrêt du médicament. Ainsi, en plus des effets secondaires à court terme, les chercheurs doivent surveiller les patients à long terme pour déceler des réponses immunitaires retardées, des problèmes hépatiques, des modifications hors cible ou d'autres effets auparavant imprévus.
Par conséquent, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis exige un suivi de sécurité à long terme pour tous les participants aux essais cliniques qui reçoivent des thérapies d'édition génétique. Les sujets de l'essai CTX310 bénéficieront d'un suivi supplémentaire pouvant aller jusqu'à 15 ans pour observer les éventuels effets à long terme de l'édition génétique.
Une autre importance importante de cette étude est qu'elle démontre la possibilité d'étendre l'édition génétique CRISPR des maladies génétiques rares aux maladies chroniques courantes. Auparavant, les thérapies CRISPR ont principalement attiré l'attention sur les maladies génétiques graves telles que la drépanocytose, mais le CTX310 tente de cibler des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires plus courants.
Un taux élevé de cholestérol LDL et de triglycérides sont deux facteurs de risque importants de maladies cardiovasculaires. Un taux de cholestérol LDL élevé favorise la formation de plaques d'athérosclérose, tandis qu'un taux élevé de triglycérides à long terme est également associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Si une seule modification génétique pouvait réduire simultanément et à long terme ces deux lipides sanguins, elle pourrait théoriquement réduire le risque d’événements cardiovasculaires futurs.
Cependant, il convient de noter que cette étude actuelle prouve uniquement que le CTX310 peut réduire continuellement les lipides sanguins et ne prouve pas que les patients réduisent les événements cliniques tels que l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux ou la mort. Pour répondre à cette question, des essais cliniques de suivi plus vastes et plus longs sont nécessaires.
Les résultats ont été annoncés par l'équipe de recherche de la Cleveland Clinic et publiés dans le New England Journal of Medicine. Luke Laffin, premier auteur de l'étude et cardiologue à la Cleveland Clinic, a déclaré que par rapport aux données préliminaires publiées en novembre 2025, les résultats de suivi sur un an montrent que l'effet hypolipémiant du CTX310 est significativement soutenu.
La recherche a été financée par CRISPR Therapeutics, et l'institution de Laffin a également reçu un financement de recherche de la société. L'équipe de recherche prévoit actuellement de continuer à élargir l'échelle de la recherche clinique pour évaluer davantage l'innocuité, le dosage optimal et l'effet hypolipidémiant à long terme du CTX310.
Si des essais de suivi peuvent prouver sa sécurité à long terme et ses avantages cardiovasculaires, ce type de thérapie d'édition génique « à traitement unique et à long terme pour réduire les lipides » pourrait fournir de nouvelles méthodes de traitement pour certains patients qui ont du mal à contrôler les lipides sanguins par les médicaments traditionnels. Mais du point de vue actuel, le CTX310 en est encore aux tout premiers stades de développement clinique, et il reste encore un long chemin à parcourir avant de devenir un traitement de routine que les patients ordinaires peuvent accepter.
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