Résumé :
Les scientifiques ont découvert que la perte progressive du chromosome Y chez les hommes à mesure qu'ils vieillissent peut non seulement être un phénomène génétique courant dans le processus de vieillissement, mais peut également être plus directement liée à la formation et au développement du cancer. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de l'Arizona a révélé que le degré de perte du chromosome Y dans un tissu change de manière significative avec la distance qui le sépare du tissu cancéreux. Plus la zone tumorale est proche, plus la perte du chromosome Y est importante. Ce phénomène pourrait fournir un nouveau biomarqueur pour l’identification précoce du cancer.
Le chromosome Y lui-même est un chromosome relativement petit dans le génome humain, ne portant que quelques dizaines de gènes. En plus de participer à des processus tels que la détermination du sexe masculin et la production de spermatozoïdes, de nombreux gènes du chromosome Y ne sont pas directement impliqués dans les activités physiologiques quotidiennes du corps humain comme un grand nombre de gènes sur d'autres chromosomes. Par conséquent, dans le passé, la communauté scientifique pensait que la perte progressive du chromosome Y dans certaines cellules des hommes adultes pourrait simplement être un changement génétique ayant un impact limité au cours du processus de vieillissement.
Mais ces dernières années, de plus en plus d’études ont montré que la situation n’était peut-être pas aussi simple. Environ 40 % des hommes de 70 ans ont perdu une partie de leurs tissus corporels ; à 90 ans, cette proportion avoisine les 60 %. Étant donné que toutes les cellules du corps ne perdent pas le chromosome Y en même temps, mais que certaines cellules subissent ce changement, le corps humain formera un état de « mosaïque » : différentes cellules d'une même personne peuvent avoir des chromosomes XY normaux, ou seul le chromosome X peut être laissé.
Ce phénomène est appelé « perte de chromosome Y en mosaïque », ou mLOY en anglais. Des études antérieures ont montré que mLOY est statistiquement associé à divers problèmes de santé, notamment la maladie rénale chronique, la fibrose tissulaire et un risque accru d’infection grave au COVID-19. Ces dernières années, les scientifiques ont fréquemment observé une perte du chromosome Y dans les carcinomes rénaux et les tissus cancéreux de l'œsophage. Ils ont donc commencé à étudier plus en détail s'il s'agissait simplement d'un phénomène accompagnant la formation du cancer ou s'il pouvait être impliqué dans le développement du cancer.
Cette fois, l'équipe de recherche a analysé environ 1 000 échantillons de tissus provenant de plus de 400 donneurs masculins. Les échantillons couvraient 11 organes majeurs et comprenaient également des tissus normaux, des tissus précancéreux et des tissus tumoraux malins. Les chercheurs ont ainsi établi une carte du degré de perte du chromosome Y et des modifications de l’expression des gènes dans différents états tissulaires.
Les résultats montrent que la perte du chromosome Y n'est pas simplement un état de type « oui ou non » dans les tissus cancéreux, mais plutôt un gradient continu. Le degré de perte du chromosome Y dans les tissus normaux est relativement faible, augmente encore après l'entrée dans les zones précancéreuses et est plus évident dans les tumeurs malignes et les tissus voisins.
Les chercheurs décrivent ce phénomène comme une pente qui s'accentue progressivement : plus le tissu est proche du cancer, plus la perte du chromosome Y devient grave. Cette découverte change une partie de la compréhension passée de la relation entre mLOY et le cancer, car elle suggère que la perte du chromosome Y peut non seulement se produire dans les cellules tumorales déjà formées, mais peut également affecter l'environnement tissulaire plus large entourant la tumeur.
Les chercheurs ont également mesuré l'activité transcriptionnelle des gènes dans les tissus. Les résultats montrent que plus un tissu conserve de chromosomes Y, plus son expression des gènes liés au chromosome Y est généralement élevée. Cela montre que les modifications du nombre de chromosomes Y ne sont peut-être pas des marqueurs purement génétiques, mais peuvent modifier directement l’activité génétique des cellules.
L'équipe de recherche estime que ce changement pourrait former ce qu'on appelle un « effet de champ ». En d’autres termes, lorsque certaines cellules tissulaires perdent progressivement leur chromosome Y, l’expression des gènes associés et le statut cellulaire changent. Cet effet peut se propager à l’environnement tissulaire environnant, rendant davantage de cellules plus susceptibles au cancer.
Des recherches antérieures ont révélé des gradients similaires entre le degré de perte du chromosome Y et la gravité d'autres maladies. Par exemple, parmi les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, ceux présentant une perte plus importante du chromosome Y sont plus susceptibles de développer des problèmes cardiovasculaires. Ensemble, ces études suggèrent que mLOY pourrait ne pas être un phénomène génétique lié à l’âge totalement inoffensif.
Sur la base des résultats de recherches antérieures, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la perte continue du chromosome Y pourrait entraîner une inflammation locale et modifier davantage l'état biologique des tissus, permettant ainsi aux cellules d'entrer plus facilement dans un environnement propice à la formation de cancer. Cependant, ce mécanisme reste encore une hypothèse de recherche et il ne peut pas être prouvé que la perte du chromosome Y elle-même est la cause directe du cancer.
La découverte vraiment importante de cette étude est qu'il existe une association spatiale claire entre la perte du chromosome Y et les tumeurs. À mesure que le tissu se rapproche de la tumeur, le degré de perte du chromosome Y augmente progressivement. Les chercheurs pensent que ce « gradient » pourrait à l'avenir devenir un indice auxiliaire permettant aux médecins de déterminer s'il existe une tumeur potentielle dans le tissu.
Dan Theodorescu, oncologue urologue à l'Université d'Arizona et auteur principal du document de recherche, a déclaré que si cette tendance est confirmée par des recherches plus approfondies, les médecins pourraient à l'avenir détecter de petites tumeurs qui ne sont pas directement détectées par les biopsies de routine, en détectant le degré de perte du chromosome Y dans les tissus.
Ceci est particulièrement potentiellement utile pour le diagnostic du cancer. La biopsie traditionnelle consiste à prélever un petit morceau de tissu du patient pour une analyse pathologique. Si la tumeur est très petite ou si le site de prélèvement ne couvre pas la tumeur, le diagnostic peut être manqué. Si la perte du chromosome Y reflète des changements survenant dans les tissus entourant une tumeur, elle pourrait théoriquement servir de « signe d'avertissement » supplémentaire pour aider les médecins à déterminer si une zone mérite des tests plus approfondis.
Cependant, les chercheurs ne croient pas actuellement que la perte du chromosome Y puisse être directement utilisée comme méthode de diagnostic du cancer, et ils n'ont pas non plus prouvé que tous les hommes qui développent un mLOY développeront un cancer. La perte du chromosome Y elle-même est très courante avec l’âge, et le développement du cancer est influencé par une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et liés au mode de vie. Par conséquent, la compréhension actuelle plus précise est que mLOY pourrait être un marqueur biologique lié au risque de cancer plutôt qu’un prédicteur précis du cancer.
Les résultats de la recherche ont été publiés dans la revue « JCI Insight ». L'équipe de recherche doit encore procéder à des vérifications avec davantage d'échantillons et différents types de cancer dans la prochaine étape, et confirmer davantage si la perte du chromosome Y est l'une des causes du développement du cancer ou le résultat du processus de carcinogenèse. Si ce gradient spatial s’avère avoir une valeur diagnostique stable, une modification chromosomique que l’on pensait initialement être concomitante du vieillissement pourrait devenir un indice important dans la recherche d’un cancer précoce à l’avenir.
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