Les chercheurs ont découvert un épitope important sur le récepteur CD95 qui déclenche la mort cellulaire programmée et pourrait faciliter le traitement du cancer. Ces résultats sont essentiels pour les futures stratégies de traitement. Une équipe de chercheurs du Comprehensive Cancer Center d'UC Davis a découvert un épitope clé (une partie d'une protéine qui active des protéines plus grosses) sur le récepteur CD95 qui provoque la mort cellulaire. Cette nouvelle capacité à déclencher la mort cellulaire programmée pourrait ouvrir la porte à de meilleurs traitements contre le cancer.

Les résultats de la recherche ont été récemment publiés dans la revue Cell Death & Differentiation.

Le récepteur CD95, également connu sous le nom de Fas, est souvent appelé « récepteur de la mort ». Ces structures protéiques se trouvent dans les membranes cellulaires et, une fois activées, libèrent des signaux qui provoquent l’autodestruction de la cellule. La modulation de Fas pourrait également étendre les avantages de la thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) aux tumeurs solides telles que le cancer de l'ovaire.

"Nous avons identifié l'épitope le plus critique pour la signalisation cytotoxique Fas et la fonction antitumorale des cellules CART", a déclaré Jogender Tushir-Shingh, professeur agrégé au Département de microbiologie médicale et d'immunologie et auteur principal de l'étude. "Les études précédentes ciblant ce récepteur ont échoué. Mais maintenant que nous avons identifié cet épitope, il est peut-être possible de trouver des traitements ciblant le Fas dans les tumeurs."

Trouver de meilleurs traitements contre le cancer

Le cancer est généralement traité par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie. Ces traitements peuvent être efficaces au début, mais dans certains cas, les cancers résistants aux médicaments ont tendance à rechuter. Les immunothérapies, telles que l’immunothérapie cellulaire CART et les anticorps activant les molécules des récepteurs des points de contrôle immunitaires, se sont révélées très prometteuses pour briser ce cycle. Mais ils ne peuvent aider qu’un très petit nombre de patients, en particulier ceux atteints de tumeurs solides telles que les cancers de l’ovaire, du sein triple négatif, du poumon et du pancréas.

Les lymphocytes T sont un type de cellule immunitaire. La thérapie cellulaire CART greffe les cellules T d'un patient avec des anticorps spécifiques ciblant la tumeur, modifiant ainsi les cellules T pour attaquer les tumeurs. Ces cellules T modifiées sont efficaces contre la leucémie et d’autres cancers du sang, mais ont lutté contre les tumeurs solides. La raison en est que le microenvironnement tumoral bloque efficacement les cellules T et d’autres cellules immunitaires.

Les cellules tumorales positives à l’antigène (à gauche, en bleu) sont des cibles directes des cellules CART (en rouge clair) en raison du contact de haute affinité entre l’anticorps et l’antigène. En revanche, les cellules tumorales antigènes négatives (or clair, image de droite) sont tuées par la destruction de « spectateurs » médiée par Fas. Les patients cancéreux présentant une expression élevée de Fas devraient mieux répondre à l’immunothérapie. Source de l'image : Université de Californie, Davis

"Ces tumeurs sont souvent appelées tumeurs froides parce que les cellules immunitaires ne peuvent tout simplement pas pénétrer le microenvironnement pour produire des effets thérapeutiques", a déclaré Tuhil-Singh. "Peu importe la qualité de notre conception si les anticorps activant les récepteurs immunitaires et les cellules T ne peuvent pas atteindre les cellules tumorales. Nous devons donc créer des espaces dans lesquels les cellules T peuvent s'infiltrer."

Les récepteurs de mort font exactement ce que leur nom l'indique : lorsqu'ils sont ciblés, ils déclenchent la mort cellulaire programmée dans les cellules tumorales. Ils offrent une solution de contournement potentielle pour tuer simultanément les cellules tumorales et ouvrir la voie à des immunothérapies et des thérapies cellulaires CART plus efficaces.

Le développement de médicaments qui améliorent l’activité des récepteurs de la mort pourrait constituer une arme antitumorale importante. Cependant, bien que les sociétés pharmaceutiques aient connu un certain succès dans le ciblage du récepteur de mort 5, aucun agoniste du Fas n’a encore fait l’objet d’essais cliniques. Ces résultats ont le potentiel de changer cela.

la bonne cible

Alors que Fas joue un rôle crucial dans la régulation des cellules immunitaires, Tuhil-Singh et ses collègues savaient que s'ils trouvaient les bons épitopes, il pourrait être possible de cibler sélectivement les cellules cancéreuses. Après avoir identifié cet épitope spécifique, lui et d’autres chercheurs peuvent désormais concevoir une nouvelle classe d’anticorps qui se lient sélectivement au Fas et l’activent, détruisant potentiellement spécifiquement les cellules tumorales.

Des études supplémentaires sur des modèles animaux et des essais cliniques sur l'homme ont montré que la signalisation Fas est fondamentale au succès du CART, en particulier dans les tumeurs génétiquement hétérogènes. Les tumeurs génétiquement hétérogènes contiennent un mélange de différents types de cellules et répondent différemment au traitement.

Les agonistes de Fas peuvent produire un effet spectateur CAR-T, dans lequel le traitement détruit les cellules cancéreuses dépourvues de la molécule ciblée par les anticorps ciblant la tumeur. En d’autres termes, l’activation de Fas peut détruire les cellules cancéreuses et améliorer l’efficacité du CAR-T, ce qui pourrait être un coup de poing dans la lutte contre les tumeurs.

En fait, des études ont montré que les tumeurs présentant des mutations dans les épitopes du récepteur Fas ne répondent pas du tout au CART. Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux tests pour déterminer quels patients bénéficieraient le plus de l’immunothérapie cellulaire CART.

"Nous devrions comprendre le statut Fas des patients, en particulier les mutations entourant les épitopes trouvés, avant d'envisager de leur administrer CART", a déclaré Tushir-Singh. "C'est un signe clair de l'efficacité de la thérapie CART. Mais plus important encore, cela jette les bases du développement d'anticorps qui activent Fas, tuent sélectivement les cellules tumorales et soutiennent potentiellement la thérapie cellulaire CART pour les tumeurs solides."