Les chercheurs ont découvert pour la première fois le mécanisme génétique par lequel le zinc protège contre le diabète de type 2 et la stéatose hépatique qui y est associée. Ces découvertes font progresser notre compréhension du métabolisme et ouvrent la porte au développement de nouveaux traitements contre le diabète. Le zinc contribue à la fonction immunitaire, à la croissance et à la division cellulaire, à la synthèse de l'ADN et au métabolisme. Compte tenu de l’importance du zinc, notre corps a développé des mécanismes pour maintenir les niveaux de zinc. L’un de ces mécanismes implique le gène 39 membre 5 (SLC39A5) de la famille des transporteurs de solutés, qui code pour une protéine appartenant à la famille des transporteurs de zinc qui transporte le zinc dans les cellules.

Des études antérieures ont découvert un lien entre le zinc et l'amélioration du taux de sucre dans le sang chez les diabétiques, mais le « comment » de cette amélioration n'était pas tout à fait clair, ce qui a incité les chercheurs à commencer par SLC39A5 pour explorer les mécanismes sous-jacents.

"Nous savons qu'augmenter l'apport en zinc améliore le contrôle glycémique chez les personnes atteintes de prédiabète ou de diabète de type 2, et que les personnes présentant des mutations dans les principaux transporteurs de zinc ont également un risque réduit de développer un diabète", a déclaré Shek Man Chim, premier auteur de l'étude. "Cependant, les mécanismes par lesquels le zinc affecte la glycémie systémique et le risque de diabète restent flous."

Les chercheurs ont mené une méta-analyse de quatre études menées en Europe et aux États-Unis portant sur les mutations de perte de fonction SLC39A5 chez plus de 62 000 personnes atteintes de diabète et plus de 518 000 témoins sains. Les résultats ont confirmé que l’augmentation des taux de zinc circulant chez les porteurs de la mutation SLC39A5 était associée à un risque réduit de diabète.

Après avoir identifié ce lien, les chercheurs ont éliminé le gène SLC39A5 chez la souris, les laissant dépourvues du transporteur de zinc. Ils ont constaté que les souris présentaient des taux de zinc circulant (dans le sang) élevés par rapport aux témoins, d’environ 280 % chez les souris femelles et de 227 % chez les souris mâles. Les niveaux de zinc étaient également significativement élevés dans les tissus, notamment le foie, les os, les reins et le cerveau, mais étaient plus faibles dans le pancréas. Des niveaux élevés de zinc n’ont pas affecté négativement la fonction hépatique et rénale chez la souris.

Après avoir induit l'obésité chez les souris knock-out avec un régime riche en graisses et en fructose, les chercheurs ont découvert que les souris avaient une glycémie à jeun significativement inférieure à celle des souris témoins nourries avec le même régime. La perte de SLC39A5 a également entraîné une réduction de la résistance à l'insuline, une caractéristique du diabète dans laquelle les tissus ne répondent pas aux signaux d'insuline conçus pour permettre aux cellules d'absorber le glucose.

Étant donné que le diabète est souvent associé à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), les chercheurs ont étudié si l'élimination du SLC39A5 bénéficierait également au foie. Ils ont découvert que c'était vrai : les souris sans le gène SLC39A5 présentaient moins d'accumulation de graisse dans leur foie et moins de marqueurs de lésions hépatiques dans leur sang. Chez les souris obèses sans SLC39A5, les chercheurs ont observé moins d’accumulation de graisse dans le foie et une plus grande sensibilité à l’insuline par rapport aux témoins.

La stéatose hépatique non alcoolique peut évoluer vers une forme avancée appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui provoque une inflammation du foie et des cicatrices tissulaires (fibrose). Les chercheurs ont découvert que l’élimination du SLC39A5 chez les souris obèses réduisait les marqueurs de lésions hépatiques et de glycémie à jeun, et améliorait l’inflammation et la fibrose.

"Notre étude fournit la première preuve génétique que le zinc protège contre l'hyperglycémie et révèle la base mécaniste de cet effet", a déclaré l'auteur correspondant Harikiran Nistala. "Nos observations suggèrent que le blocage du SLC39A5 pourrait constituer une voie potentielle pour traiter le diabète de type 2 et d'autres indications dans lesquelles la supplémentation en zinc est tout simplement insuffisante."

Le document de recherche a été publié dans la revue Genetics and Genomics.